Gelsedine、Gelsemoxonine及Humantenine类型钩吻生物碱的全合成研究

The Gelsemium alkaloids, belonging to the family of monoterpene indole alkaloid, were isolated from the traditional Chinese medicine plant Gelsemium elegans Benth. The typical structure feature of gelsemium alkaloids is the “cage-like” ring system and a sterically congested all-carbon quaternary center containing aryl substitutents. The efficient and enantioselective construction of the aryl substituted quaternary carbon center offers an interesting synthetic challenge. In this research program, we are going to develop new strategies towards the total synthesis of Rankinidine, 14-Hydroxygelsedine and Gelsemoxonine, with emphasis on cascade reactions, metal mediated cyclization and adequate measures of efficiency and flexibility. Studies toward the anti-tumor bioactivities of intermediates and analogues will also be conducted in this research.

中药马钱科钩吻属植物亚洲钩吻中分离获得的一系列生物碱结构复杂，大多含有含芳基的全碳季碳手性中心和笼状结构，其高效、高立体选择性构建是天然产物全合成的挑战性问题之一。本项目选取其中的Rankinidine，14-Hydroxygelsedine 以及Gelsemoxonine 作为合成目标开展其全合成研究。重点研究钩吻属生物碱的普适性全合成新策略，研究金属介导的串联反应在形成含芳基季碳及含多手性中心、多环化合物合成中的应用。通过本项目的研究发展钩吻属植物中一系列生物碱的合成新方法，发展新的高效环合反应，实现Rankinidine、14-Hydroxygelsedine 及Gelsemoxonine 生物碱的全合成，同时对合成中间体及类似物选择性开展生物活性与构效关系方面的药物化学研究。

本项目以传统中药钩吻中分离获得的生物碱Gelsedine、Gelsemoxonine及Humantenine类型结构的构建为目标，系统开展了钩吻中单萜吲哚生物碱的合成方法研究。通过项目研究拓展了钩吻类生物碱中常见的氧化吲哚螺环结构单元的合成方法；发展了通过Prins环合反应构建该类型化合物的多取代七元环及八元环的方法；实现了humantenine及Rankinidine生物碱生源合成前体Koumidine类型5个天然产物的首次合成；从Koumidine出发，完成了仿生源途径的钩吻生物碱Taberpsychine及Desmethoxyhumantenine形式合成；拓展合成了生源相关生物碱Vinorine；从简单原料出发已完成Gelsemine分子笼状结构的构建。通过项目研究建立了钩吻中重要生物碱的普适性合成路线。