双酚S致性征发育异常及潜在ERα基因甲基化的中枢调控作用研究

Bisphenol S (BPS) was used as an substitute in industrial production because of adverse social impact of Bisphenol A (BPA), and now it is rapidly and widely spread, causing the exposure level of human urine had reached to the same order of magnitude of BPA exposure. In addition, BPS is much harder to be degraded. Whether BPS could cause similar adverse health effects of bisphenol A, there is no animal study reported yet, which is urgently needed to prevent a recurrence of “BPA baby milk bottles”. Given the non-genotoxic substances BPS, rat dams is going to be exposed during the most sensitive perinatal period with BPS (within the dose range of environment-related exposure). The effect of BPS on offspring sexual development will be observed, and further research about underlying mechanisms will be done to figure out what’s the key epigenetic factors. The method involved will include observation of the number of neurons with tyrosine hydroxylase in specific parts of brain at specified period, as well as the expression of aromatase, ERα, ERβ and ERRγ expression, and corresponding gene promoter DNA methylation levels of the key genes. Additionally, the changes of H3K4 modification level to key genes, and alteration of other important transcription factors like BDNF-TrkB pathway would also be researched.

双酚A(Bisphenol A,BPA)不良社会影响使得双酚S(Bisphenol S,BPS)作为替代品在工业生产中迅速广泛应用，导致人群暴露剂量已经达BPA同一数量级；且BPS不易生物降解，这势必引起人们再度关注。BPS是否具有双酚A类似不良健康效应，强度如何，目前尚无哺乳动物体内实验研究报道，因而急需开展，以避免BPA奶瓶事件重演。鉴于BPS是非遗传毒性物质，本研究拟通过最敏感的围产期暴露BPS（环境相关剂量范围内），观察BPS对子代性征发育的影响，并进一步研究这种影响的机制及潜在表观遗传关键影响因素。方法包括观察特定时期脑中关键部位酪氨酸羟化酶神经元数目，芳香化酶，ERα，ERβ和ERRγ表达水平，启动子区DNA甲基化水平，关键基因组蛋白H3K4修饰水平改变，和BDNF-TrkB通路转录因子状态等改变情况。本研究拟为BPS神经-行为不良效应机制研究提供理论基础和为应用与否提供依据。

近年来双酚A的健康影响引起了全球关注，多个国家在一些产品中禁用了双酚A，因而出现了气替代物的应用，双酚S是其主要替代物，可能会出现应用剧增现象，其内外暴露现状和趋势，以及其不良健康效应应受到关注。本项研究发现长江中游地表水（n=120）中双酚S检出率100%，浓度范围0.18-14.9ng/L，长江中下游城市居民血清（n=240）中双酚S检出率97.5%，浓度范围<LOQ-69 μg/L。以上发现证实了双酚S环境污染广泛存在，人体内暴露于既往研究结果比较，并有上升趋势。同时，研究发现长江地表水中双酚S浓度春季高于夏季，水源水给人体带来的暴露量占比总暴露小于1%；南京居民内暴露含量高于其他城市（黄石，武汉，镇江），内暴露含量随年龄递减。另外，本研究发现93.7%的孕期女性尿液内可测出双酚S（中位数0.17 μg/L，n=985），而且其浓度与女性胎儿的孕周延长有关(每ln-unit增长BPS与0.73-天孕周相关)，与男性胎儿关系不显著，揭示了环境暴露水平的双酚S孕期暴露造成的不良健康效应可能有性别特异性。本项目是首次报道双酚S在长江水含量，长江流域居民内暴露情况，也是首次报道双酚S对胎儿发育的影响。本项目动物实验表明，母体孕期双酚S (50 g/kg body weight bw/day)暴露显著增加子代大鼠雌激素受体α（ERα，1.8倍）和芳香化酶（2.5倍）的转录和表达，与启动子甲基化(-73号位点)有关；另外，双酚S暴露增加母体孕晚期孕酮水平（3.2倍）。. 研究成果在Environment International、Chemosphere等国际专业杂志上共发表第一作者SCI论文3篇，仍有2篇第一作者SCI论文待发表；另外，发表了共作者SCI论文4篇。本项目为除双酚A外的双酚类化合物引起不良健康效应及其机制研究及疾病预防策略提供了新线索。受资助期间，还发表了其他新型有机污染物第一作者论文3篇，共作者论文3篇。