可见光-金属协同催化的芳香杂环C-H键直接芳基化研究

Functionalized azines (e.g., pyridine, pyrimidine, pyrazine) are indispensable architectural units in the design of biologically active compounds, pharmaceuticals, and other functional synthetics. Although significant progress has been achieved in the development of catalytic alkylation, alkenylation, and acylation reactions at the pyridine nucleus, direct and selective C-H arylation of ð-deficient heteroarenes represents an unsolved challenge.Currently, the preparation of aryl azines relies heavily on traditional cross-coupling processes, such as the Suzuki and Stille couplings, which require the establishment of proper functionalities on both coupling partners and harsh reaction conditions. The merger of transition metal catalysis and photocatalysis, termed metallaphotocatalysis, has recently emerged as a versatile platform for the development of new, highly enabling synthetic methodologies. Photoredox catalysis provides access to reactive radical species under mild conditions from abundant, native functional groups, and, when combined with transition metal catalysis, this feature allows direct coupling of non-traditional nucleophile partners. In addition, photocatalysis can aid fundamental organometallic steps through modulation of the oxidation state of transition metal complexes or through energy-transfer mediated excitation of intermediate catalytic species. Thus, the combination of photocatalysis and transition metal catalysis is highly recommended to realize the direct C-H arylation of azines derivatives.

官能团化的芳杂环结构（吡啶、吡嗪、嘧啶等）广泛存在于众多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中，同时也是一类重要的有机反应中间体。近年来，随着对芳杂环官能团化研究的进一步深入，芳杂环的催化烷基化、炔基化和酰化等转化都取得了重要的进展，但具有高度选择性的直接C-H键芳基化仍面临着不小的挑战。传统的金属催化的偶联反应，如Suzuki偶联和Stille偶联，是目前应用最为广泛的芳杂环芳基化手段，这两类方法大多需要高度预官能团化的反应底物和剧烈的反应条件。可见光-金属协同催化正发展成为一种极为有效的合成方法。可见光催化在光照下产生活性自由基，结合金属催化，能够和非传统意义上的亲核试剂直接偶联。此外，可见光催化能够通过能量转移的途径调控金属-底物配合物的氧化还原电势，实现至关重要的光催化-金属协同催化。本项目计划发展一种极为温和的方法，结合光催化和金属协同催化，实现芳杂环结构的直接C-H键芳基化。

发展高选择性、原子经济性的、条件温和、环境友好的有机化学反应一直是化学家追求的目标。在过去的十年中，随着人们对光催化过程的深入了解和光催化剂、光催化设备的进一步发展，可见光催化见证了常规化学手段难以实现的新型化学催化模式的飞速发展。本项目的研究内容主要分为三部分：1）吖啶盐催化剂的新型合成路线设计与分子库构建及其表征；2）基于可见光催化-有机小分子协同催化的多取代环状缩醛的高效构建；3）吖啶自由基活性自由基中间体的表征与应用。首先项目团队高效构建了多取代的吖啶盐催化剂分子库，并对吖啶自由基中间体进行了表征，其氧化还原电势可以达到-3.36 V vs SCE: 是目前为止还原性最强的化学还原剂，甚至强于金属锂。吸收光谱实验、理论计算和化学实验研究证实了该自由基经历一个扭曲的分子内电荷分离过渡态。吖啶自由基可以用于一些传统化学难以实现的化学反应，比如需要还原性金属的反应等。此外，项目团队依托于有机光敏剂与氢转移试剂的协同催化策略实现了多取代环状缩醛的高效构建。相比于传统的合成方法，本项目发展方法学具有反应体系更加简单、底物范围广泛、选择性高等显著优点，为未来有机合成提供了新的选择。