研究Sirtuin 调控神经胶质细胞产生炎性因子的作用

炎症反应是脑卒中、阿尔茨海默病等神经性疾病的主要致病原因之一。星形胶质细胞和小胶质细胞的过度激活，产生IL-1β，IL-6, TNFα等炎性因子并使活性氧（ROS）增高导致神经细胞损伤。 Sirtuin是近年发现的调控多种细胞功能的重要蛋白，其活化可通过NFκB信号通路抑制炎症反应；然而Sirtuin在神经胶质细胞的表达和调节炎症反应的功能仍然不清楚。在本研究中我们将利用胶质细胞模型和小胶质细胞模型，用透明质酸和LPS刺激细胞，使用生化、分子等多种方法研究：（1）Sirtuin在刺激条件下的表达和活性变化；（2）细胞炎性因子表达和活性氧水平；（3）利用Sirtuin的激活剂、抑制剂或过表达载体以及siRNA等方法调控Sirtuin的表达和活性，探索炎性因子的相应变化。本研究有可能发现调控神经组织炎症反应的重要分子，为下一步进行体内实验奠定基础，也为脑卒中等神经性疾病的临床治疗提供依据。

脑血管病是危害人类健康的重大疾病，在我国位居人口三大死因之首，而随着老龄化，神经退行性疾病也更为普遍。炎症反应是此类神经性疾病的重要致病因素之一，缺血性脑卒中后过度的炎症反应会加剧脑损伤，而慢性炎症反应在神经退行性疾病的发病进程中有重要作用。小胶质细胞和星形胶质细胞广泛参与中枢神经系统的炎症反应，是调控的主要靶点。Sirtuin是一类依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物中包括7个同源蛋白SIRT1-7，是近年来备受瞩目的研究热点，其调节细胞代谢、生物体衰老、应激反应等功能被逐步发现。有研究表明Sirtuin能参与调控炎症相关的信号通路，但在神经炎症反应中的报道几乎没有。本课题中我们探索了Sirtuin对于小胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症反应的作用，初步发现SIRT2和SIRT6的下调会增加胶质细胞中炎性因子的表达，提示可能与慢性的神经炎症反应密切相关。另外，我们发现一种小分子药物Adjudin能激活部分Sirtuin蛋白，对于小胶质细胞的活化有抑制作用。