基于结构与拆分关系的计算机辅助技术用于毛细管电泳手性分析的方法学研究

手性分析是目前药物分析的难点和热点。毛细管电泳（CE）显示独特优势，但对于其分析关键因素手性选择剂的筛选缺乏理论和方法学研究。本课题以β-环糊精及其衍生物为手性选择剂，以70对代表性结构类型的三唑类抗真菌活性对映体为对象，借助于计算机辅助技术研究选择剂与对映体的结构关系。建立β-环糊精及其衍生物和三唑类对映体的三维分子结构库，采用分子对接方法结合三维分子结构、核磁共振数据和实际CE拆分分析结果，分别研究：（1）主客体包结过程，探讨拆分机理；（2）以分子力学计算包结的结合能、静电能和立体能等；（3）通过结构与拆分的相关性分析，目标建立分离因子α与立体场能、静电场能等因素的数学模型，编制软件工作站。所建立的新方法可探讨拆分机理，预测CE手性拆分，提供拆分理论基础，以期更科学、高效发挥CE手性拆分的技术优势。

本研究以环糊精及其衍生物为手性选择剂，以三唑醇类抗真菌活性对映体为主要研究对象，开展基于结构与拆分关系借助于计算机辅助技术模拟手性选择剂环糊精与对映体的主客体包结过程，探讨手性拆分机理，并通过计算相互作用能量，建立CE手性拆分结果与分子模拟计算能量的数学模型的方法学研究，构建了-环糊精及其衍生物和三唑类对映体的三维分子结构库，建立了抗真菌新药艾迪康唑及其结构相似三唑醇类抗真菌活性化合物的毛细管电泳法手性拆分方法，结合二维核磁技术和分子模拟软件Discovery Studio 2.5/Sybyl/Gold模拟羟丙基-γ-环糊精与艾迪康唑及其结构相似三唑醇类抗真菌活性化合物主客体包结过程并计算相互结合能，从分子水平上明确了羟丙基-γ-环糊精与艾迪康唑的手性拆分机理，发现了有助于指导手性选择剂的筛选和预测手性拆分结果的规律。采用分子力学计算相互作用能量建立了分离度与范德华能、静电场能和相互作用能的数学模型，较好地预测此类化合物CE拆分结果。此外利用所建立的方法应用AutoDock分子对接软件确定β-受体阻滞剂与羧甲基-β-环糊精主客体包结过程，明确手性识别机理，证明氢键对于手性拆分具有重要影响，建立5种β-受体阻滞剂与羧甲基-β-环糊精氢键作用部位模型。研究表明计算机辅助分子模拟技术能够很好从分子水平上模拟主客体包结过程，能够通过分子力学计算结合能量，探讨手性拆分机理，预测CE 手性拆分结果。通过研究建立了借助计算机辅助分子模拟技术研究环糊精为手性选择剂的CE手性拆分的新方法，为更科学、高效发挥CE 手性拆分的技术优势，为更好地解释手性拆分机理，预测CE 手性拆分结果，提供手性拆分理论基础提供了新的方法参考。项目研究发表论文 6篇，其中 SCI 论文 4 篇，总影响因子达 8.8分，培养博士研究生1名，顺利完成任务指标。