IL-17RD调节IL-17信号通路及参与自身免疫性银屑病发病的机制的研究

IL-17 signalling pathway plays an critical role in autoimmunity. In IL-17 receptor family, only IL-17RD’s ligand has not yet being identified. As the last orphan receptor in its family, IL-17RD’s function and its in vivo ligand always draws researcher’s attentions. Using mouse psoriasis model, we, for the first time, showed that IL-17RD directly regulates IL-17A signalling pathway. Based on our preliminary findings, in this research, we aim to 1) identify IL-17RD’s ligand; 2) explore the mechanisms behind the regulating role of IL-17RD in IL-17 signaling pathway in psoriasis. In this research, we will first use in vitro system to identify potential candidates which bind to IL-17RD; then, test if IL-17RD KO causes down stream signal blockade of this candidate using cultured keratinocytes; finally, we will test if IL-17RD KO displays phenotypes that similar to KO of its potential ligand in psoriasis model. We will also try to identify IL-17RD’s downstream genes which related to the pathogenesis of psoriasis to fulfill our knowledge to IL-17RD.

IL-17信号通路在自身免疫疾病的发生中起到了重要作用。然而在IL-17受体家族中，IL-17RD的配体至今没有被找到。作为IL-17受体家族的最后一个孤独受体，在体内环境下，其生理功能是什么、谁是IL-17RD的配体等关键问题一直是国际上的研究热点。前期实验中我们利用小鼠银屑病模型首次在体内证明IL-17RD直接参与了IL-17A通路的调节。在此基础上，本研究以1）找出与IL-17RD结合的配体，2）阐释IL-17RD在银屑病模型中对IL-17A信号通路的调节机制为目标，首先利用体外实验，在IL-17细胞因子家族中寻找能够与IL-17RD结合的配体，之后在原代细胞上验证IL-17RD敲除是否导致该配体的下游信号受阻，最后利用银屑病模型在体内验证IL-17RD敲除是否与其配体敲除有相似表型，并尝试找出IL-17RD下游与银屑病发病相关的基因，以填补目前对于IL-17RD认识的空白。

IL-17信号通路在自身免疫疾病的发生中起到了重要作用。然而在IL-17受体家族中，IL-17RD的配体至今没有被找到。通过对比IL-17RD敲除小鼠与野生型小鼠的表型，确定IL-17RD参与了小鼠银屑病的发病过程。我们利用小鼠银屑病模型首次在体内证明IL-17RD直接参与了IL-17A通路的调节。在此基础上，我们试图进一步确定IL-17RA在体内与IL-17RD结合形成功能性受体，并阐释了IL-17RA/IL-17RD二聚体受体在银屑病模型中通过调控IL-17A下游细胞因子（IL-25、IL-17C、IL-17F、KC、CCL20、S100A9、TNF-α等）对IL-17A信号通路进行调节的机制。最后对银屑病模型中IL-17RD下游的相关信号通路进行了研究，借助高通量测序技术，我们找出了皮肤角质形成细胞中被IL-17RA/IL-17RD二聚体受体差异调节的基因（相对于已知的IL-17RA/IL-17RC二聚体受体），并发现在银屑病模型中由γδT细胞产生的IL-17A通过刺激角质形成细胞产生IL-23而引起IL-17A信号通路的自增强，扩大炎症反应，而IL-17RD在此过程中扮演了重要作用。本研究填补了目前对于IL-17RD认识的空白，并对银屑病的发病机制提供了新的理论依据。