血管生成素促进肿瘤细胞迁移的分子机制及其生物学意义

血管生成素（ANG）可以作用于血管内皮细胞和肿瘤细胞，在肿瘤发生发展中发挥重要功能。前期实验显示ANG可调节细胞的actin骨架和粘着斑形态，并促进细胞运动，且与β-actin、α-actinin 4和myosin等骨架蛋白相互作用，提示该蛋白可能通过对细胞骨架的调控而发挥促细胞迁移和肿瘤转移的功能。为此，本项目计划首先明确ANG调控actin细胞骨架和粘着斑的主要信号转导途径，然后确定ANG与三种骨架蛋白相互作用的位点。在此基础上，设计竞争性抑制肽或构建dominant negative突变体，揭示这些相互作用在ANG促肿瘤细胞迁移中的作用，并利用小鼠肿瘤转移模型建立ANG促肿瘤细胞迁移与肿瘤转移的关系。最后，在肿瘤病理标本上验证ANG与肿瘤发展、转移等临床指标的相关性。对ANG调控细胞迁移机制的了解将有助于进一步阐明ANG促进肿瘤发生发展的分子机制，并可能发现新的抗肿瘤治疗靶标。

血管生成素（angiogenin，ANG）在肿瘤的发生发展中扮演重要的角色，但是其在肿瘤转移中的作用及分子机制尚不明确。为进一步阐明ANG促进肿瘤细胞转移的分子机制，我们设计并完成了本项目研究，并取得了以下结果：1）首次证实了ANG可与骨架蛋白ACTB、ACTN4及MYH9在细胞迁移前端的黏着斑区域相互作用，不仅调控应力纤维束聚集和黏着斑的形成，而且控制黏着斑激酶活性，使之有利于细胞的迁移，并使肿瘤细胞更具致瘤性；2）发现靶向下调ANG的miR-409-3p也可以直接下调GAB1的表达而抑制结直肠癌转移；3）通过分析临床结直肠癌与其癌旁组织标本中ANG和miR-409-3p的表达情况，发现ANG在结直肠癌中的表达水平高于其癌旁组织，且与结直肠癌患者恶性程度呈正相关；而miR-409-3p正好相反，提示两者均可能成为结肠癌潜在的肿瘤标志物。以上结果为阐明ANG促进肿瘤发生发展的分子机制和临床转化应用提供了重要的线索。通过本项目研究，已发表论文10篇，包括7篇SCI收录论文，培养博士后3名、博士研究生6名、硕士生1名，圆满完成原计划的研究目标和预期指标。