EIF5A2通过wnt/β-catenin通路促进鼻咽癌转移的分子机制研究

In our previous studies, we have identified that EIF5A2 was overexpressed in nasopharyngeal carcinoma(NPC)cell lines and clinical samples. Over-expression of EIF5A2 was significantly correlated with patients’ metastasis, but the mechanism remains unknown. Our preliminary data showed that overexpression of EIF5A2 induced the epithelial-mesenchymal transition (EMT), such as downregulated the expression of E-cadherin and upregulated the expression of Vimentin, and self-renew of the tumor cells. Furthermore, we found that EIF5A2 activated the wnt/β-catenin signaling pathway. Bioinformatics analyses showed that there may be interaction between EIF5A2 and β-catenin. The purpose of this study is to find the molecular mechanism of how overexpression of EIF5A2 activates the wnt/β-catenin signaling pathway, induces the entry of β-catenin into nuclear and EMT of NPC by a series of cytological, molecular biology and animal experiments. We will also verify the correlation between EIF5A2 expression and wnt/β-catenin pathway in clinical samples. Taken together, we suggest that EIF5A2 might play an important role in promoting metastasis and self-renew of human NPC, and thereby might be a novel and useful prognostic marker and a potential target for human NPC treatment.

我们前期研究已证明原癌基因EIF5A2在鼻咽癌中高表达并与鼻咽癌转移正相关（BMC Cancer，2016），但其促转移的分子机制不明。前期结果显示在鼻咽癌细胞中高表达EIF5A2能下调E-cadherin，上调Vimentin，诱导鼻咽癌细胞发生上皮—间充质细胞转化（EMT），并维持肿瘤细胞的自我更新。同时还发现EIF5A2能激活Wnt/β-catenin信号通路，且生物信息学分析显示EIF5A2与β-catenin存在相互作用可能。本项目拟进一步在细胞水平和动物模型中明确EIF5A2具有促进鼻咽癌转移的功能；研究EIF5A2激活Wnt/β-catenin通路、诱导EMT的分子机制；在鼻咽癌临床标本中分析EIF5A2、β-catenin、E-cadherin之间的相关性。本项目的完成将阐明EIF5A2促进鼻咽癌转移及维持肿瘤细胞自我更新的分子机制，为鼻咽癌的治疗提供新靶点及新的理论依据。

原癌基因EIF5A2(真核翻译起始因子5A2,Eukaryotic initiation factor 5A2)在鼻咽癌(NPC)中高表达并与鼻咽癌转移正相关，但其促转移的分子机制不明。前期结果显示在鼻咽癌细胞中高表达EIF5A2能下调E-cadherin，上调Vimentin，诱导鼻咽癌细胞发生上皮—间充质细胞转化(EMT)，并维持肿瘤细胞的自我更新。同时还发现EIF5A2能激活Wnt/β-catenin信号通路，且生物信息学分析显示EIF5A2与β-catenin存在相互作用可能。本项目进一步在细胞水平和动物模型中明确高表达EIF5A2 具有促进鼻咽癌转移及维持细胞自我更新的功能；证实EIF5A2 可通过wnt/β-catenin 通路诱导EMT、促进鼻咽癌转移，增强鼻咽癌细胞的侵袭能力。这一新发现及其分子机制研究有助于进一步阐明鼻咽癌转移的机制，为鼻咽癌的治疗提供了新的分子靶点。临床研究方面，本课题组在转移性鼻咽癌的III期随机对照临床研究中发现，局部放疗联合化疗可明显改善化疗敏感的初治转移鼻咽癌患者的预后(JAMA Oncology. 2020 Sep 1; 6(9):1345-1352)。本课题组在复发转移鼻咽癌免疫治疗的预后因素研究中发现，肠道菌群可能作为未来的热门研究方向(BMC cancer (2021) 21:934)，并在后续研究中发现肠道双歧杆菌丰度可作为免疫治疗的复发转移鼻咽癌患者预后标志。在对免疫治疗的在鼻咽癌中的应用进行进一步研究中本课题组发现，放射治疗联合PD1免疫治疗对复发鼻咽癌的治疗可获得较好的疗效且毒性可控(J Immunother Cancer. 2021 Nov; 9(11):e003290)。.综合以上的研究结果，我们不但阐明了EIF5A2基因促进鼻咽癌转移的机制，还进一步在临床研究中阐明了对于复发及转移鼻咽癌治疗方案的选择并进行了预后因素的探究，为未来鼻咽癌的治疗方案的选择提供了更多的理论依据及数据支持。