肝脏HMGCR去甲基化在孕期高雌激素致子代脂代谢紊乱进程中的调节机制

The impact of endocrine environment on the growth and development of offspring in embryonic period is the focus of current research. Our previous study found that the high estrogen environment during pregnancy can lead to disorder of lipid metabolism in the offspring; The rate-limiting enzyme of cholesterol synthesis, HMGCR, can be significantly increased by estrogen while the other key enzymes of lipid metabolism were not regulated by estrogen; HMGCR methylation levels were significantly lower in mouse fetal livers exposure to high estrogen. In this project, intrauterine high estrogen mouse model will be used to study the effect of high estrogen on the HMGCR expression level and DNA methylation/hydroxymethylation in mouse offspring of different developmental stages. Primary fetal hepatocytes will be cultured to explore the molecular mechanism of demethylation induced by high estrogen. HMGCR inhibitor statin intervention and exercise intervention are applied to observe the improvement of lipid metabolism in mouse offspring exposure to high intrauterine estrogen. This study is expected to reveal the role of epigenetic modification of HMGCR in abnormal lipid metabolism induced by intrauterine high estrogen and provide a therapeutic target for the prevention and treatment of high intrauterine estrogen-related dyslipidemia.

胚胎期内分泌环境对子代生长发育的影响是目前研究关注的热点。我们前期研究发现孕期高雌激素环境会导致子代脂代谢紊乱；雌激素可显著上调肝细胞胆固醇合成限速酶HMGCR的表达，而对其他脂代谢关键酶没有影响；宫内高雌激素暴露的子代小鼠胎肝HMGCR甲基化水平显著降低。本项目应用宫内高雌激素小鼠模型，在体研究高雌激素对不同发育阶段子代小鼠血脂水平、HMGCR表达水平及DNA甲基化/羟甲基化水平的影响；利用胎鼠肝脏细胞原代培养，探讨高雌激素影响HMGCR甲基化修饰的分子机制；通过运动干预、HMGCR抑制剂他汀类药物干预，观察宫内高雌激素子代小鼠脂代谢的改善情况。本研究可望揭示HMGCR的表观遗传修饰在宫内高雌激素环境致子代脂代谢异常中的作用，为防治孕期高雌激素相关脂代谢异常提供治疗靶点。

胚胎期内分泌环境对子代生长发育的影响是目前研究关注的热点。本项目应用宫内高雌激素动物模型、细胞模型及临床总结，研究高雌激素对不同发育阶段子代小鼠血脂水平、HMGCR表达水平及DNA甲基化/羟甲基化水平的影响,高雌激素影响HMGCR甲基化修饰的分子机制，孕期高雌激素子代小鼠脂代谢改善的干预方案。本项目研究发现孕期高雌激素小鼠的子一代在3周会出现明显的高血脂倾向，并可持续到成年期，子二代的低密度脂蛋白水平仍较对照组显著升高，宫内高雌暴露致子代脂代谢紊乱具有传代效应。孕期高雌激素小鼠子代HMGCR总甲基化水平与对照组相比明显降低，有统计学差异，其中在各个CpG位点甲基化水平有降低趋势，第3个CpG位点甲基化改变有显著的统计学差异。孕期高雌激素的子代小鼠予以小剂量HMGCR抑制剂他汀类药物干预后可预防高血脂发生。利用原代胎肝细胞模型，我们发现高浓度的雌激素对TET1,2,3的表达无显著影响，但能够显著性下调胎肝细胞Dnmt1表达，5-mc水平显著降低，而5-hmc水平未受明显变化，提示母体孕期的宫内高雌激素可能直接影响到胎儿肝脏细胞甲基化相关酶的表达，进而使得相关基因的甲基化状态发生改变。此外我们发现，雌激素可通过脂代谢关键基因Srepb2的雌激素反应元件调控肝细胞脂代谢。大样本临床总结发现辅助生殖技术中高雌激素水平对胚胎质量有影响，超过一定范围的较高的雌激素水平对胚胎质量有负面影响，而不是雌激素水平越高越好。总之，本研究揭示了孕期高雌激素对子代脂代谢及胚胎质量的影响，探讨了HMGCR的表观遗传修饰在宫内高雌激素环境致子代脂代谢异常中的作用，为防治孕期高雌激素相关脂代谢异常提供治疗靶点。