成年小鼠初级视觉皮层在视网膜局域性损伤后的功能重塑及其机制

The functional architecture of adult cerebral cortex retains a capacity for experience-dependent change. This is seen after regional retinal lesions as rapid changes in receptive field (RF) of the lesion projection zone (LPZ) in the primary visual cortex (V1). Due to technical limitations, previous studies cannot monitor long-time visual responses changes of hundreds of neurons at single cell resolution following retinal lesions. In this study, we will resolve this problem using in vivo two-photon calcium imaging. To study the dynamics of the circuitry underlying cortical functional remodeling longitudinally, we will repeatedly measure the visual response properties especially the orientation and direction selectivity to sinusoidal gratings of the same population neurons in the primary visual cortex of adult mice. We will also selectively label the excitatory and inhibitory neurons in order to tear apart their distinct functional differences during cortical remodeling. Our study will provide new insights into the experience-dependent plasticity in the adult sensory cortex, and develop mechanism basis for low vision rehabilitation after regional retinal damages.

在成年时期，当视网膜发生局域性损毁后，初级视皮层依然具有一定的可塑性，但其具体机制尚不清楚。受技术限制，早期研究无法以单细胞分辨率长期观察大量初级视觉皮层同一群神经元的视觉反应变化。本项目中，我们将采用双光子钙成像技术来突破这一障碍，在小鼠视网膜局域性损毁前以及损毁后，对数百个初级视觉皮层神经元的视觉反应进行长期跟踪观测。我们推测，视网膜损毁后，初级视觉皮层神经元间的联系将会重新组构，损毁投射区内神经元将会逐步恢复视觉反应，重建方位方向调谐。同时，我们还将特异性标记初级视觉皮层的兴奋性神经元和抑制性神经元，以研究它们在视觉皮层重塑过程中可能存在的功能差异。这项研究将大大加深我们对成年大脑可塑性机制的理解，并为临床视网膜局域性损伤后的视觉功能障碍及恢复提供理论指导。

1..在成年时期，当视网膜发生局域性损毁后，初级视皮层依然具有一定的可塑性，但其具体机制尚不清楚。受技术限制，早期研究无法以单细胞分辨率实时观察大量初级视觉皮层神经元的视觉反应变化。本项目中，我们将采用双光子钙成像技术来突破这一障碍，在小鼠视网膜局域性损毁前以及损毁后，对数百个初级视觉皮层神经元的视觉反应进行长期跟踪观测。我们发现，局域性视网膜损毁后2个月，损毁投射区内神经元可逐步恢复视觉反应，并重建方位调谐。方位选择性反应的功能重塑包括：反应幅度可达到损毁前相应水平，方位选择性未能完全恢复至损毁前强度，但具有强方位选择性的神经元其重塑后的最优反应方位与损毁前较为一致。相关结果提示小鼠初级视觉皮层具有方位调谐的神经元之间可能具有较强的功能连接，使得当其失去主要输入后（视网膜损毁后来自视网膜的直接投射失活），依然能恢复损毁之前的方位调谐特性。这项研究加深了我们对成年大脑可塑性机制的理解，并为临床视网膜局域性损伤后的视觉功能障碍及恢复提供理论指导。.2..来自临床病理的证据表明，青光眼可造成视网膜神经节细胞的死亡，其导致的视野损伤常从周边视野发生，表现为特征性的局域性视网膜损伤。预计至2020年，全球将有超过一千万人群罹患青光眼。而在亚洲人群，青光眼的发生类型主要为急性青光眼。本项目补充研究了非人灵长类急性青光眼模型的视觉损伤研究，主要针对其介导视网膜旁中央区的视觉皮层的方位反应，探索急性眼内压升高对群体神经元的反应影响。实验使用前房灌注的方法猕猴单眼进行短暂加压，使用脑内源信号光学成像的方法检测猕猴初级视觉皮层以及次级视觉皮层的群体神经元方位选择性反应。我们的结果揭示急性眼内压升高降低了猕猴视觉皮层旁中央区的方位反应，尤其是对更靠近中央区的精细视觉影像更严重。相关结果提示急性眼内压对小细胞通路的影响相对于大细胞通路更为严重。该部分工作为临床急性青光眼损伤提供了直接中枢神经损伤机制，为急性青光眼的进一步功能重塑/恢复干预研究提供了工作基础。