肝X受体激活对肺高压心室重构影响的实验研究

Ventricular remodeling induced by pulmonary hypertension （PH）is one of the most important risk factors for the prognosis. The pathophysiological mechanism still remains unknown, but most researchers believe inflammation signaling pathway should play a pathogenetic role. Liver X receptor (LXR) belongs to nuclear receptor family, and plays an important role in maintaining metabolism and modulating inflammation signaling. We reported previously that LXR could inhibit cardiomyocyte hypertrophy via inhibition of NF-κB signaling pathway, and LXR was closely associated with ventricular remodeling. However, it is still unclear whether LXR plays a role in PH induced ventricular remodeling. Therefore, MCT induce PH rodent model is to be used with and without LXR agonist T0901317, then the cardiac function test, histopathological examination, and molecular biological experiments are to be performed as to reveal the role of LXR in ventricular remodeling and its pathophysiological mechanism. A novel therapeutic target is to be confirmed for treatment of pulmonary hypertension and its complications.

心室重构是导致肺高压预后不良的重要因素，其病理生理发生、发展的具体机制尚不明确，有研究认为NF-κB介导的炎症信号通路激活可能是其重要的机制之一。肝X受体是核受体家族的一员，具有调节炎症信号通路、能量代谢等功能。我们在之前的研究中报道了肝X受体可通过介导NF-κB信号通路抑制心肌肥厚，并证实了肝X受体与心室重构有密切关系，但其对肺高压心室重构的具体调控机制迄今国内外尚无文献报道。因此，我们拟复制野百合碱诱导肺高压大鼠模型，并以肝X受体激动剂T0901317进行干预，通过心脏形态功能检测、病理组织形态学观察、分子生物学技术等多种方法，研究肝X受体激活对于肺高压心室重构的影响及可能机制。本课题从新的视角解释肺高压心室重构的病理发生发展机制，并为肺高压心室重构的预防和治疗提供新的方向

肺动脉高压（PAH）是以肺动脉压力进行性升高为特点的一大类肺血管疾病，延缓PAH及其导致的右心功能衰竭的进程，减小其对手术时机和预后的影响，具有重要的临床意义。在既往的研究中，PAH右心功能衰竭可能与炎症、心肌纤维化、细胞凋亡等多种信号通路的激活相关。肝X受体（LXR）是核受体超家族中的一员，最初的研究认为LXR在脂肪代谢中起着关键性的作用，随着后续研究的进展，LXR被发现不仅与脂肪代谢息息相关，还参与了多种机体功能调节，包括糖代谢、炎症反应等。但LXR是否能改善PAH诱导的心室重构目前尚无报道。. 我们选用了SD大鼠予以野百合碱（MCT）腹腔内注射，建立 PAH心肌重构模型，通过T0901317干预以激活大鼠心肌细胞LXR表达，检测大鼠的超声心动图变化、血流动力学变化、HE染色组织细胞形态学、免疫组化改变，并以qRT-PCR检测炎症信号通路、细胞凋亡因子的mRNA、蛋白表达变化。.MCT干预28天后，SD大鼠肺动脉压力明显升高（P<0.05），右心系统肥大，扩张明显。炎症因子表达增加。T0901317激活LXR后，大鼠血流动力学、组织形态学上较对照组改善，进一步的分子生物学实验证明：LXR激活后抑制了NF-kB信号传导通路炎症因子的表达，同时也抑制了细胞凋亡基因的表达，从而抑制了PAH诱导的右室心肌肥厚心室重构。. 综上所诉：MCT腹腔注射后可以诱导大鼠肺动脉高压形成，4周后大鼠出现明显右室心肌肥厚、心肌纤维化等心室重构现象。其机制可能与NF-kB介导的炎症信号通路激活相关。通过T0901317可以激活大鼠LXR的表达，LXR激活7天后，大鼠心肌肥厚、心肌纤维化、心肌细胞凋亡较对照组显著好转，分子生物学实验证明，LXR激活显著抑制了NF-kB及其下游的IL-6、TNF-α表达，同时LXR激活也抑制了iNOS、catelese的表达，因此，LXR的激活对于抑制NF-kB炎症信号通路炎症因子以及细胞凋亡因子的激活，改善肺高压心肌重构大鼠心肌内环境有着明显作用。