Procr+细胞在淋巴管发育与损伤修复中的研究

The lymphatic vasculature performs a crucial function by transporting fluid and macromolecules form tissues back to the blood circulation. Despite its essential role in fluid homeostasis, knowledge on its development, maintenance and injury repair appears rather limited. Dysfunction of lymphatic circulation often results in chronic, debilitating conditions for which there are no effective curative therapies. Agents that stimulate the growth and repair of lymphatic vessels or increase lymphatic vascular transport are likely to provide desperately needed treatment. Our previous work supported by NSFC identified Protein C receptor-expressing (Procr+) endothelial cells as VESCs in multiple tissues. In our recent study, we've also identified Procr+ lymphatic endothelial cell (LEC) population in multiple tissue-specific lymphatic vasculatures during both embryonic lymphatic development and adult homeostasis. From our lineage tracing experiments, Procr+ LECs are capable of clonal expansion and lymphangiogenesis, displaying stemness properties. In this proposal, we aim to further explore the cellular properties of Procr+ LECs. We intend to investigate their function and contribution towards lymphatic vasculatures establishment; to examine their capability in initiating lymphangiogenesis during injury model and to identify key molecular players and signaling pathways involved. The completion of this project will certainly advance our current knowledge on cellular dynamics of lymphatic vasculature, providing new therapeutic targets for the treatment of lymphatic-associated disorder such as lymphedema.

健全的淋巴循环系统对生物体各组织器官至关重要。然而目前对淋巴管发育、功能维持、以及损伤修复过程的了解仍然很局限。因此，研究解析淋巴内皮细胞在淋巴管发育和稳态中的功能及其分子调控机制是十分必要的。在前期基金委资助项目的研究中，我们首次发现血管内皮干细胞的身份，其特异表达细胞表面分子Procr。鉴于血管与淋巴内皮细胞在早期发育的同源性，我们继而开展Procr在淋巴管系统的研究。我们发现Procr+淋巴内皮细胞存在于多个组织的淋巴管内，并且在谱系示踪实验中展示出了干细胞的特性。本申请项目将进一步考察Procr+淋巴内皮细胞在淋巴管发育和再生过程的功能；调控其干细胞性质的关键信号通路和因子；以及Procr+淋巴内皮细胞在淋巴疾病中的作用。本项目的完成将有助于阐明淋巴管发育，自稳态维持和再生的机理，为病理条件下的淋巴系统功能恢复的治疗提供新的细胞靶点，也将为损伤淋巴管的再生研究提供重要的理论基础。

健全的淋巴循环系统对生物体各组织器官至关重要。然而目前对淋巴管发育、功能维持、以及损伤修复过程的了解仍然很局限。因此，研究解析淋巴内皮细胞在淋巴管发育和稳态中的功能及其分子调控机制是十分必要的。在前期基金委资助项目的研究中，我们首次发现血管内皮干细胞的身份，其特异表达细胞表面分子 Procr。鉴于血管与淋巴内皮细胞在早期发育的同源性，我们继而开展Procr在淋巴管系统的研究。我们发现Procr+淋巴内皮细胞存在于多个组织的淋巴管内，并且在谱系示踪实验中展示出了干细胞的特性。基于前期的实验结果，我们全面检测了Procr+淋巴内皮细胞和其子代在不同发育阶段的组织分布，并且通过细胞表达谱分析、细胞表面标记物分析、以及转录组分析等方法解析了Procr+淋巴内皮细胞的干细胞属性。同时，为了更好的考察淋巴内皮细胞的成管和再生能力，我们建立了全新的淋巴细胞同源异体移植方法，并通过荧光报告小鼠追踪移植后Procr+淋巴内皮细胞介导淋巴成管的效率，进一步验证其干细胞属性；并且结合表达谱、转录组、以及分子实验解析了Procr蛋白在内皮细胞中的作用。. 此外，以由此本项目的研究计划为基础，我们也对研究内容做了相关的衍生，包括解析了内皮干细胞在血管发育过程中的静息调控机制（Cell Reports 2022）；找到了胚胎发育期血管/淋巴管内皮祖细胞的身份属性（Development 2022）；解析了Procr 蛋白的上游调控机制（BMC Biotechnol 2021）；证实内皮细胞作为微环境的成员支持乳腺上皮增殖和形成分支的信号转导机制（Cell Reports 2021）；发现Rspo1激活雌激素受体信号通路及其表达的新机制（Elife 2020）；阐明激素调控乳腺管腔细胞表达Rspo1的机制（Dev Biol 2020）。项目执行期，申请人俞清已发表标注项目资助号研究论文6篇，培养2名博士研究生毕业。