TLR4在糖基化蛋白终末产物介导的炎症和肾脏衰老中的作用

肾脏衰老是一个重要的公共卫生问题。炎症是造成肾脏衰老的一个重要原因。脂多糖受体（TLR4）所致炎症在一些慢性炎症性疾病的发病中起到重要作用。由于我们发现 TLR4缺陷的小鼠不发生肾脏衰老，我们试图了解这一保护发生的分子机制。我们首次提出糖基化蛋白终末产物（AGE）作为TLR4的内源性配体。AGE随年纪增大在体内逐渐堆积。已知AGE在整体和器官衰老中均起到重要作用。我们将从生物化学的角度研究AGE和TLR4结合，最后导致TLR4活化的机制。更重要的，我们将深入研究AGE-TLR4在肾脏细胞的信号转导途径，并在体内外实验中直接观察TLR4在AGE炎症效应中所扮演的角色。最后，我们将初步了解AGE-TLR4在老年肾脏炎症中的作用。总之，本项目的研究将有助于阐明AGE诱导炎症的信号途径。

肾脏衰老是一个重要的公共卫生问题。在本项目资助期间，我们通过小样本初步调查福州地区607名65岁以上没有糖尿病和高血压的老人，发现肾脏衰老的发生率高达31%。肾脏衰老的老人贫血和低蛋白血症的发生率显著升高。肾脏衰老的一个重要临床表现是夜尿增多。我们以往的工作证明，炎症是造成肾脏衰老的一个重要原因。我们这一项目的研究发现，炎症可能通过增加miR-466-3p来降低NFAT5的表达，从而导致老年肾脏浓缩稀释功能障碍和夜尿增多。我们的工作还表明，糖基化蛋白终末产物（AGE）可通过脂多糖受体（TLR4）来诱导巨噬细胞炎症，这使得巨噬细胞TLR4在没有接受外源性脂多糖刺激的情况下被预先增敏，从而导致机体对革兰氏阴性细菌的免疫力下降，部分解释了糖尿病人和老年人抗感染能力下降的原因。AGE-TLR4的炎症作用主要由MyD88来介导。AGE通过TLR4诱导肾脏细胞炎症可能参与肾脏衰老的发病，敲出TLR4可显著减轻老年小鼠肾脏衰老的改变。此外，AGE-TLR4和肿瘤坏死因子在TRAF2和TRAF6的协同下具有炎症叠加的作用，因此在老年人群中AGE和肿瘤坏死因子同时升高可导致炎症加剧。AGE和肿瘤坏死因子还可通过降低肾脏细胞KLF15表达促进肾脏炎症和纤维化的发展。KLF15可能还参与介导低蛋白饮食对肾脏的保护作用。但是我们在这一项目的研究过程中也观察到TLR4可能积极参与内质网应激和糖尿病肾病所致肾脏损伤的修复过程。缺失TLR4的小鼠内质网应激肾脏损伤和糖尿病肾病肾小球病变加重。因此，TLR4在不同的肾脏疾病中并不是都起到不好的作用。.总之，我们这项研究取得肾脏衰老流行病学的初步资料，并着重围绕炎症导致肾脏衰老的假说对肾脏衰老的主要临床表现—夜尿增多的炎症发病机制，AGE通过TLR4导致巨噬细胞和肾脏细胞炎症的分子基础，以及AGE和肿瘤坏死因子的炎症叠加作用的信号转导通路和炎症所致KLF15在肾脏纤维化中的作用进行了一系列的工作，所取得成果增加了我们对肾脏衰老问题的严重度和肾脏衰老发病机制的新认识。对研究肾脏衰老针对性的治疗措施具有指导意义。