生物抗氧化剂的结构修饰及其诱导2相代谢酶的结构基础和机制研究

以转录因子Nrf2为靶点，针对其伴侣分子Keap1上巯基的高活性，以姜黄素、咖啡酸苯乙酯、白藜芦醇和[6]-姜酚为先导化合物，从麦克尔加成受体单元、氧化电位、取代基的电子效应、亲脂性（穿透细胞膜的能力）、稳定性和共轭链的长短等角度，合成一系列类似物。研究这些类似物激活Nrf2通路和诱导2相代谢酶的化学结构基础和相关机制。为抗氧化剂治疗学的发展提供基础数据和理论依据，并希望能发现具有发展前景的抗癌先导化合物。

癌症的化学预防目前已成为降低癌症发生率的重要策略之一。Nrf2通路的激活以及其诱导的2相代谢酶的表达，不仅是细胞抵御氧化应激的重要机制，而且被证实是发展癌预防试剂的有效策略。因此，本项目为发现更加有效的癌预防试剂以天然产物白藜芦醇、姜黄素和荜茇酰胺等为先导分子，从氧化电位和亲电性等角度设计和合成一系列类似物，分别选择叔丁基氢过氧化物和6-羟基多巴胺诱导的HepG2和PC12细胞氧化性损伤模型，研究了它们作为间接抗氧化剂激活Nrf2 通路和诱导2 相代谢酶表达的化学结构基础以及诱导细胞对氧化性损伤产生适应性保护的分子机制。研究结果包括：（1）发现了一些远优于母体分子的Nrf2激活剂，2相代谢酶诱导剂和细胞氧化性损伤保护试剂；（2）特征了这些活性分子的结构单元和相关的化学生物学机制。例如，邻二羟基结构是白藜芦醇及其羟基化的类似物激活Nrf2、诱导2相代谢酶和诱导细胞抵御氧化性损伤的重要结构单元。其原因在于：这种结构特征的化合物，非常容易在胞内经铜离子的氧化，生成邻醌，从而激活Nrf2通路。此外，我们以[6]-姜酚和肉桂酸为先导化合物，对其边链进行结构修饰，探讨它们作为直接的抗氧化剂清除自由基的活性以及影响其活性的结构因素和微环境效应。相关结果为设计新型抗氧化剂、Nrf2激活剂、2相代谢酶诱导剂和癌预防试剂提供基础数据和重要信息。