用于共递送顺铂和Fedratinib的纳米药物及其改善肿瘤微环境、协同肺癌治疗的机制研究

Cisplatin is one of the most widely used chemodrugs for lung cancer treatment, which suffers from fast clearance and strong chemotoxicity. Nanomedicine can enhance the efficacy while reduce the toxicity of chemodrugs by promoting tumor targeting, while its therapeutic efficacy is greatly hurdled by the abnormal tumor microenvironment that prevents the tumor penetration and facilitates tumor metastasis. To overcome such critical challenges, we herein designed a nano-micelle system to co-deliver cisplatin and fedratinib to achieve the following goals. (1) Fedratinib inhibits the JAK2/STAT3 signaling pathway in CAF to normalize the tumor microenvironment, and ultimately promote tumor penetration of nanomedicine while reduce tumor metastasis. (2) Co-encapsulation of fedratinib and cisplatin enhances the drug solubility and facilitates passive targeting to potentiate tumor accumulation. (3) CAF-responsive nanocarriers will then allow the cancer-specific cellular internalization as well as drug release, thereby leading to enhanced anti-cancer efficacy while reduced toxicity. This study will thus hold great significance toward the manipulation of tumor microenvironment as well as targeted chemotherapy of lung cancer.

顺铂是肺癌治疗的一线药物，但其体内清除速率快、毒副作用强，药物功效受到严重限制。纳米药物可以提高肿瘤靶向性，增强疗效、降低毒副作用；但肿瘤异常的微环境使其瘤内渗透差、化疗后肿瘤易转移。针对上述关键问题，本项目拟引入高选择性的JAK2小分子抑制剂Fedratinib设计调控肿瘤微环境的顺铂/Fedratinib共递送纳米载体，并开展如下研究：1）通过Fedratinib抑制激活的JAK2/STAT3信号通路，逆转肿瘤相关成纤维细胞（CAF）活性、实现肿瘤微环境正常化，提高纳米药物瘤内渗透、抑制肿瘤转移，阐明Fedratinib改善肿瘤微环境的生物学机制；2）设计生物可降解纳米胶束共载顺铂和Fedratinib，提高药物溶解性、增强肿瘤富集；3）构建CAF响应胶束载体，实现肿瘤部位药物选择性进胞和特异性释放，增强抗肿瘤效果、降低毒副作用。本研究对于肿瘤微环境调控和肺癌靶向化疗具有重要意义。

化学治疗是进展期肺癌的主要治疗手段，但没有足够有效的递送方法使化疗药物在肿瘤组织特异性释放，导致化疗药物对正常组织的毒副作用限制了化疗效果的发挥。随着纳米技术的蓬勃发展，纳米药物在疾病治疗中显示出独特的优势，但是肿瘤独特的微环境限制纳米药物的瘤内渗透，使其无法进入肿瘤深层组织，抗癌作用无法充分发挥。针对上述问题，本项目构建了共递送载体实现药物的靶向递送和有效的瘤内渗透并达到协同抗肿瘤效果，项目前期发展了聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米胶束，用于稳定包载厄洛替尼和Fedratinib，相关机制实验 研究显示JAK2/STAT3信号通路蛋白表达显著受抑，逆转了化疗药物的耐药性。之后我们构建了肿瘤靶向渗透肽（iRGD）联合光诱导可降解的纳米聚合物实现特异性靶向肿瘤逐级提高纳米药物的瘤内渗透并增强抗肿瘤疗效。光诱导降解后的纳米粒在体外3D肿瘤细胞球中的渗透深度显著提高，给药后，iRGD促进了纳米粒在肿瘤部位的富集、血管外渗，并向肿瘤深层渗透，在光照作用下产生单线态氧，发挥杀伤肿瘤细胞作用，纳米粒释放内里封装的小粒径/荷正电树状大分子，与iRGD协同实现高效的瘤内渗透，达到协同消除深层肿瘤细胞作用。最后，我们进一步结合肿瘤微环境发展了一种外包透明质酸的自供能纳米酶，给药后，纳米酶靶向至肿瘤组织，在细胞内谷胱甘肽作用下解离释放内封的葡萄糖氧化酶，分解葡萄糖产生葡萄糖酸和过氧化氢，过氧化氢在酸性环境下氧化侧链精氨酸残基产生一氧化氮，并通过二价铁介导的Fenton反应和Haber–Weiss循环转化为剧毒的羟基自由基和超氧阴离子，同时通过一氧化氮和超氧阴离子之间的反应生成过氧亚硝酸根阴离子从而引发活性氧氮簇自由基风暴，达到有效根除肿瘤细胞的目的。本项目为肿瘤微环境调控促进纳米递送体系的瘤内渗透、发挥协同抗肿瘤效果提供了方法，也为肺癌安全高效化疗提供了新的思路。