有氧运动对骨骼肌细胞HDAC的影响及其在改善胰岛素抵抗过程中机制研究

骨骼肌细胞代谢相关基因异常表达是引起骨骼肌胰岛素抵抗、代谢性疾病发生的主要原因。改善代谢相关基因表达以增强骨骼肌能量代谢是治疗代谢性疾病的有效方式。组蛋白HAT和HDAC相互协调决定着染色体DNA乙酰化水平并在转录水平上调控基因表达。研究表明，Ⅱ型HDACs-HDAC 4和5 主要存在于骨骼肌，且受蛋白激酶AMPK、PKD、CaMKⅡ的调节，并通过相关转录调节因子实现对骨骼肌代谢相关基因表达的调控。有氧运动作为增加机体能量代谢的一种有效手段，已被广泛用于临床防治胰岛素抵抗和代谢性疾病。但目前有关运动改善代谢相关基因表达的研究结果尚不能完全解释其潜在的转录调控水平上的确切机制。因此，本研究将通过在体动物实验和离体细胞培养相结合方法研究高脂饮食以及有氧运动干预对骨骼肌细胞 HDAC4和HDAC5表达的影响，并就其与蛋白激酶AMPK以及下游糖、脂代谢相关基因表达的关系及其调控机制开展探索性研究。

骨骼肌细胞代谢相关基因表达下调是引起骨骼肌氧化功能下降、导致代谢性疾病发生的主要原因，改善代谢相关基因表达以增强骨骼肌能量代谢是治疗代谢性疾病的主要手段。染色体组蛋白乙酰化是基因转录活性的标志，组蛋白HDACs在转录水平上可以调控基因表达，并通过其下游因子实现对骨骼肌组织氧化代谢相关基因表达的调控。有氧运动作为增加机体能量代谢的一种有效手段，已越来越广泛的用于预防和治疗胰岛素抵抗等代谢性疾病。本研究通过动物实验和离体细胞培养相结合的方式首次证实了运动通过AMPKα2蛋白激酶激活HDAC5，促使 MEF2 高乙酰化，从而增加脂肪酸转运调控因子Cpt1b 的转录，进而增加脂肪酸氧化，改善机体胰岛素抵抗。然而运动对于HDAC5的激活并非是单一的调控方式，当机体缺失 AMPKα2时，运动仍然可使其激活，其主要原因可能是通过激活蛋白激酶 PKD和AMPKα1代偿所致，然而具体的代偿机制还需要进一步的研究予以证实。HDAC4/5在氧化型肌纤维中高表达，具有肌纤维类型特异性。随着我们的研究的不断深入，发现HDAC4和HDAC5在胰岛素抵抗小鼠氧化型肌纤维为主的比目鱼肌中蛋白表达显著升高，而经过6周的有氧运动，其蛋白含量显著降低，这种变化在以酵解肌纤维为主的趾长伸肌和股外侧肌中无明显差异，提示HDAC4和HDAC5的降低可能与有氧运动促进骨骼肌从酵解型向氧化型转化有关，对揭示运动改善IR的机制具有重要意义，因而我们针对运动调节骨骼肌细胞HDAC4和HDAC5的机制开展了一些探索性研究。研究结果进一步证实了长期有氧运动介导的 HDAC4 和 HDAC5的降解与泛素-蛋白酶体系统的激活密切相关，这一研究结果将为揭示运动防治代谢性疾病的机制提供可靠的理论依据。