生物钟基因Per1和Per2对抗肿瘤免疫应答的调控作用机制

Circadian clock is the endogenous time-keeping mechanisms that allow for organisms to anticipate environmental changes and coordinate physiology including immune responses. Research shows that biological rhythm disorders increase the risk of a variety of malignant tumors. The immune system plays an important role in tumor surveillance and tumor clearance, the clock genes regulate tumor cell cycle, DNA damage repair and apoptosis in the development of cancer, however, it is not clear whether it can regulate the anti tumor immune response process. The core clock gene per1 and per2 affect the the occurrence of tumor and the function of immune system, whether they can participate in the occurrence and development of tumor through the influence of anti tumor immune response process is still a mystery. This project will study both the immunogenicity of the tumor cell and the anti-tumor immune response of the host. Successful implementation of this research project will gain a systematic understanding of of the circadian clock gene Per1 and Per2 in regulating of tumor immune response.

生物钟是生物体内在的计时机制，生物钟对包括免疫反应在内的多种生命过程发挥重要的调节作用。研究显示生物节律紊乱增加多种恶性肿瘤的发病风险。免疫系统在肿瘤监视及肿瘤清除过程中起着重要作用，已知生物钟基因能够通过调控肿瘤细胞周期、DNA 损伤修复和细胞凋亡影响肿瘤的发生发展，但其是否能够调控抗肿瘤免疫应答过程尚不清楚。由于核心生物钟基因Per1和Per2能够影响肿瘤的发生和免疫系统的功能，它们是否能够通过影响抗肿瘤免疫应答过程参与肿瘤的发生和发展有待探究。本项研究将从肿瘤细胞自身免疫原性和宿主的抗肿瘤免疫应答两方面回答生物钟基因Per1和Per2对肿瘤免疫过程的调控作用。

研究显示生物节律紊乱增加多种恶性肿瘤的发病风险。免疫系统在肿瘤监视及肿瘤清除过程中起着重要作用，已知生物钟基因能够通过调控肿瘤细胞周期、DNA 损伤修复和细胞凋亡影响肿瘤的发生发展，但其是否能够调控抗肿瘤免疫应答过程尚不清楚。核心生物钟是否能够通过影响抗肿瘤免疫应答过程参与肿瘤的发生和发展有待探究。. 此项目通过建立时差模型，以小鼠为模型动物，重点探索生物节律紊乱对宿主本身抗肿瘤免疫的影响。通过原发肿瘤、化疗模型、肿瘤疫苗模型、T细胞过继增殖等实验，揭示了机体自身生物节律的紊乱与抗肿瘤免疫应答的相关性。项目研究完成了正常光照和节律紊乱条件下小鼠肿瘤组织转录组节律性分析。其中免疫相关基因发生节律性改变可作为免疫治疗的潜在靶点。完成了节律紊乱条件下小鼠和金黄地鼠炎症模型的检测与分析。完成了生物节律紊乱条件下小鼠原发肺癌模型的分析。完成了生物节律紊乱条件下小鼠肠癌模型的分析。完成了两种不同节律紊乱模型条件下T细胞增殖与活性的分析。. 皮下移植肿瘤模型发现，在肿瘤生长初期，在生物节律紊乱条件下肿瘤化疗效果有下降趋势，但随着肿瘤持续生长，生物节律紊乱条件和正常光照条件下肿瘤生长曲线未显示巨大差异。在光照改变的时差模型中免疫相关动物实验，包括原发肿瘤、化疗和皮炎模型，均没有极显著变化，表明光照的改变在小鼠实验模型中对肿瘤的发生或并非决定性影响。然而肿瘤疫苗模型和T细胞增殖实验结果提示机体自身生物节律的紊乱与抗肿瘤免疫应答的相关性更多，光照节律紊乱能够破坏正常的肿瘤特异性免疫应答。