Toll样受体对旋毛虫新生幼虫的免疫调节及机制研究

Toll样受体（TLRs）在树突状细胞（DCs）识别病原体及诱导免疫应答中具有重要作用，目前TLRs与寄生蠕虫的作用关系却鲜有报导。蠕虫感染可显著抑制宿主免疫功能这一现象已有许多报道并被广泛承认，但对这类病原体的免疫调控作用及机制却所知甚少。本项目采用体外分离的旋毛虫新生幼虫（NBL）与人外周血来源的DCs相互作用，研究旋毛虫NBL对DCs上TLRs及其相关信号分子表达活性及功能的影响，探讨DCs对旋毛虫免疫调节作用，并通过大鼠体内实验，研究其对体内免疫效应细胞的影响，揭示旋毛虫NBL诱导免疫调节的机制，为全面了解旋毛虫的免疫状况提供理论依据，为临床治疗旋毛虫病及研制有效的疫苗提供新思路，并为进一步研究蠕虫与宿主的免疫关系提供模型。

为了长期的存活和持续的感染，寄生蠕虫及其产物可抑制或调节宿主的免疫应答。通常，蠕虫可诱导Th2型免疫、调节性T细胞及通过Toll样受体（TLR）改变抗原提呈细胞的功能。旋毛虫是一种广泛传播的人兽共患寄生蠕虫，其生活史的各阶段（成虫、新生幼虫、肌肉幼虫）均寄生在同一宿主体内，且虫体在细胞内寄居并有全身移行过程，最终幼虫在宿主的骨骼肌内建立稳定的慢性感染，因此非常适合研究蠕虫诱导的免疫抑制或调节作用。本研究在旋毛虫感染的小鼠模型上，利用细胞生物学、分子生物学等手段，检测了感染后不同时间（各个时期）宿主整体的细胞因子应答状况、TLR及其信号分子的变化情况，结果发现旋毛虫感染会引起混合的Th1/Th2及抑制性的Th17免疫应答，感染早期以Th1型免疫应答为主，后期转变为Th2型免疫应答；且不同时期的虫体对TLRs的调节不同，肠道期成虫可通过上调TLR1和TLR4激活MyD88依赖的信号通路，新生幼虫对TLRs有普遍的抑制作用，肌肉幼虫通过TLR4抑制TRIF依赖的信号通路。这些结果说明旋毛虫或其产物可通过调节宿主TLR表达及功能调节Th1/Th2/Th17细胞因子应答，从而改变宿主的免疫状态。这些结果揭示了旋毛虫诱导免疫调节的机制，为临床治疗旋毛虫病及研制有效的疫苗提供了新的依据和思路，并为进一步研究蠕虫的免疫调节机制及宿主-病原体的相互作用提供了模型。