SDHD基因突变影响HIF1-α表达及其诱发头颈部副神经节瘤的分子机制研究

Head and neck paragangliomas (HNPGs) are rare, highly vascularized and generally benign tumors. The pathogenesis is still unclear. Our previous investigations had suggested that more than 50% HNPGs were related to SDH mutation and SDHD was the major pathogenic gene. The presence of SDHD mutation was associated with the earlier onset and development of larger and multiple tumors. Further studies showed that the expression of HIF-1α was positive (++) in tumor tissues with SDHD mutation, and the expression of HIF-1α in tumor tissues without gene mutation was negative (-). Thus, we hypothesized that the “false hypoxia” status caused by SDHD mutation can result in the tumorgenesis of HNPGs, mainly through the upregulation of HIF-1α and overexpression of its target genes. In current study, we will culture the primary paraganglioma cells and attempt to establish nude models of paraganglioma. Our goal is to clarify that the “false hypoxia” status caused by SDHD mutation can result in the tumorgenesis of HNPGs mainly through the upregulation of HIF-1α, and its specific molecular mechanism. On this basis, we will use small molecule drug rapamycin which can inhibit the activity of HIF-1α to intervene and evaluate the effect of durg treatment, so as to provide a new treatment strategy.

头颈部副神经节瘤（HNPGs）是一种罕见的、多为良性的高度血管化的肿瘤，其发病机制尚不明确。我们前期研究发现，多数HNPGs与SDH基因突变相关，其中SDHD基因是主要致病基因，携带有SDHD基因突变的患者具有发病更早、肿瘤生长更快，肿瘤易多发的特点，进一步研究发现携带有SDHD基因突变的肿瘤标本HIF-1α表达呈阳性，而未携带基因突变的肿瘤标本HIF-1α表达呈阴性。据此我们提出假说，SDHD基因突变可能是导致HNPGs发生发展主要发病机制之一，主要是通过上调HIF-1α从而使HIF-1靶基因表达上调，最终促进肿瘤生长、血管生成。本课题拟通过副神经节瘤离体细胞及在体模型，阐明SDHD基因突变可以通过HIF-1α表达上调从而促使HNPGs发生发展的分子生物学机制，在此基础上运用抑制HIF-1α活性药物雷帕霉素进行干预并验证药物治疗效果，从而为临床治疗HNPGs提供新的治疗模式与切入点。

【项目背景】头颈部副神经节瘤（HNPGs）是一种罕见的、多为良性的高度血管化的肿瘤，其发病机制尚不明确。我们前期研究发现，多数HNPGs与SDH基因突变相关，其中SDHD基因是主要致病基因，携带有SDHD基因突变的患者具有发病更早、肿瘤生长更快，肿瘤易多发的特点，进一步研究发现携带有SDHD基因突变的肿瘤标本HIF-1α表达呈阳性，而未携带基因突变的肿瘤标本HIF-1α表达呈阴性。据此我们提出假说，SDHD基因突变可能是导致HNPGs发生发展主要发病机制之一，主要是通过上调HIF-1α从而使HIF-1靶基因表达上调，最终促进肿瘤生长、血管生成。【主要研究内容】本课题通过副神经节瘤离体细胞及在体模型，阐明SDHD基因突变可以通过HIF-1α表达上调从而促使HNPGs发生发展的分子生物学机制，在此基础上运用抑制HIF-1α活性药物雷帕霉素进行干预并验证药物治疗效果，从而为临床治疗HNPGs提供新的治疗模式与切入点。【主要研究结果和关键数据】不同患者HNPGs的临床生物学行为呈现较大的差异性；申请人通过蛋白表达分析证明SDHD基因的表达缺失的肿瘤细胞增殖明显加快，肿瘤生长迅速，有残余SDHD蛋白表达的肿瘤生长缓慢，提示调控SDHD基因、SDHD蛋白活性以及HIF-1α活性可以抑制肿瘤生长；HNPGs的生长机制与VEGF正反馈失调环路密切相关，同时在接下来的研究中，申请人发现HIF-1α竞争性抑制剂雷帕霉素能够抑制肿瘤生长【科学意义】我们的研究重点包括：（1）阐明SDHD 基因突变引起的细胞“假缺氧”状态可以通过HIF-1α表达上调从而促使HNPGs 发生发展具体分子生物学机制。（2）基于阐明HNPGs具体发病机制的基础上，运用抑制HIF-1α 活性的小分子药物雷帕霉素进行干预，在原代细胞以及动物模型中验证药物治疗效果，为临床治疗HNPGs 提供新的治疗模式与切入点。