胰腺癌细胞源性外泌体递送miR-19a激活肿瘤相关巨噬细胞促进胰腺癌在肝内定植的机制研究

Exosomes (Exo) have been attracting great interest of scientists not only as an important carrier of information exchange between living cells, but also in the regulation of tumor progression, and have become a hot spot in recent years. At present, the study of Exo-derived miRNA mediated pancreatic cancer with liver metastasis (PCLM) remains blank. In this study, we focused on two major subjects of the relationship between PC-derived Exo and liver-specific metastasis, and the mechanisms by which miRNAs induce macrophages in Exo. Our previous experiments first observed and validated the PC-Exo polarization induction of type M2 tumor-associated macrophages. Since Exo can encapsulate and transport cellular contents for cell-mediated information transmission, we hypothesized that the related miRNAs are involved in Exo-mediated PCLM. To this end, we used miRNA microarray technology combined with bioinformatics analysis of miRNA expression differences, as well as based on previous studies and literature, miR-19a was selected for further research. We also used software such as TargetScan to predict SOCS3 as a potential target gene for miR-19a. We will explore the mechanism by combining in vitro and in vivo experiments. This study will provide new evidences for Exo to activate macrophages in the pre-metastasis niche so as to promote tumor progression, and also provide potential intervention targets and treatment ideas for clinical diagnosis and treatment of PCLM.

外泌体Exo在调节肿瘤进程中发挥的作用成为近年来研究的热点。目前，Exo来源的miRNA介导的胰腺癌PC肝转移的研究仍是空白。本研究紧扣PC源性Exo与肝脏特异性转移的相互关系，及Exo中miRNA对巨噬细胞的诱导调控机制两大主题。我们前期实验首先是观察和验证了PC-Exo对M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化诱导作用，由于Exo可包裹运输细胞内容物实现细胞间信息传递，我们猜测相关miRNAs参与了Exo介导的PC肝转移。为此，我们利用miRNA芯片技术结合生物信息学分析miRNA表达差异，根据既往研究及文献，深入miR-19a实验。我们还利用TargetScan等软件预测SOCS3为miR-19a潜在靶基因，将联合体外及体内实验来探索其中的机制。本研究将为 Exo可以活化肿瘤转移前微环境中的巨噬细胞从而促进肿瘤的进展提供新的证据，也为临床诊断治疗PC肝转移提供潜在的干预靶点与治疗思路。

胰腺癌（PC）是目前最难诊治的恶性肿瘤之一，其病死率几乎与发病率持平。转移性PC患者预后差，中位生存期约为6个月，5年生存率2%～5%。肝脏是PC最常见的转移部位，癌细胞可以通过门静脉或腹腔内淋巴途径而转移到肝脏。肿瘤转移是一个多因素、多步骤动态的过程，探索胰腺癌肝转移（PCLM）的分子生物学机制对PC的精准化治疗有着重要意义。越来越多的学者开始关注肿瘤来源和转移微环境来源的外泌体（Exo）对肿瘤转移发挥的巨大作用。对肿瘤Exo的分析和检测可以辅助肿瘤的早期诊断、疗效评价和预后分析。此外，转移前微环境的干预成为不能及时或完全切除原位肿瘤的患者预防或减少远端器官转移的重要手段，通过干预转移前微环境以抑制肿瘤细胞转移逐渐成为肿瘤领域研究的热点，被誉为变革肿瘤模式的新方向。..基于研究前的文献阅读，关于PC细胞源性Exo中miRNA诱导肝转移前微环境形成的相关研究仍是空白。我们前期实验首先是观察和验证了 PC-Exo 对 M2 型肿瘤相关巨噬细胞的极化诱导作用，由于 Exo 可包裹运输细胞内容物实现细胞间信息传递，我们猜测相关 miRNAs 参与了 Exo 介导的 PC 肝转移。为此，我们利用 miRNA 芯片技术结合生物信息学分析 miRNA 表达差异，根据既往研究及文献，深入 miR-19a 实验。我们还利用 TargetScan 等软件预测 SOCS3 为 miR-19a 潜在靶基因，联合体外及体内实验来探索其中的机制。在最终的结论当中，我们明确了胰腺癌细胞分泌的 Exo 能被肝脏巨噬细胞摄取，其中的 miR-19a 能通过靶向SOCS3，导致巨噬细胞中 JAK2/STAT3 信号通路的激活，诱导 TAM 极化进而促使肝脏转移前微环境的形成。本研究为 Exo 可以活化肿瘤转移前微环境中的巨噬细胞从而促进肿瘤的进展提供新的证据，也为临床诊断治疗 PC 肝转移提供潜在的干预靶点与治疗思路。