超分子纳米胶束构建新策略及其药物控释应用研究

环糊精与聚酯类高分子组装而成的超分子（准）聚轮烷在大多数溶剂中极易形成结晶型沉淀，水相中分散困难，极大限制了其在生物医用领域的发展。本项目以申请人前期在超分子领域的重要工作为依托，选择聚己内酯与环糊精分别为客体与主体分子，通过在聚己内酯的一端引入空间位阻基团作为"封端基团"，减少可供环糊精包结的聚己内酯端基含量，使得聚己内酯被环糊精部分包结，辅助氢键抑制手段，获得非结晶的以被环糊精包结部分作为亲水段，未被包结的聚己内酯和封端基团作为疏水段的两亲性的超分子（准）聚轮烷，利用两亲特性进行二次组装得到超分子胶束。在此基础上，以药物控释应用为导向，选择分子体积较大的化疗药物作为封端基团，并在封端基团与聚己内酯端基之间引入可被酶解或谷胱甘肽（二者含量在肿瘤组织过表达）打断的化学键，赋予超分子载药胶束敏感释药功能。同时，利用超分子胶束疏水内核进一步物理负载同种或异种药物，提高药物包封率或进行联合释药。

本项目以环糊精、生物相容性良好的聚酯、聚乙二醇为主体材料，通过合理设计及超分子自组装技术成功构建了系列多功能纳米药物载体材料，考察了它们在药物输送及肿瘤细胞生长抑制上的性能。具体包括（1）选择喜树碱药物分子，通过可断裂的酯键与聚酯结合，所得前药基聚合物与环糊精超分子自组装形成一种前药超分子胶束 ，具有良好的水分散性,平均尺寸223 nm，可以物理负载另一种不同药物阿霉素，在含有脂肪酶的环境下的快速释药，较无脂肪酶添加的细胞相比，添加脂肪酶的载药胶束的对肝癌细胞的生长抑制性显著增强。（2）构建了一种基于环糊精/石墨烯多功能纳米载体，利用环糊精疏水性的空腔，通过“主-客”相互作用包结与其匹配的功能分子（如成像剂，靶向分子等），得到的复合物还能够装载药物，从而赋予该纳米载体多功能性。 金刚烷键合的靶向肽RGD成功负载后所得纳米载体对HeLa细胞显示出明显的靶向性。（3）为解决疏水性药物分子在临床使用过程中的溶解性及稳定性上的问题，通过二硫键或酯键将药物分子与亲水性的聚乙二醇结合，自组装后获得高载药率的前药胶束，同时可以物理负载另外一种抗肿瘤药物，双重载药的纳米前药胶束与裸药相比，它们对肿瘤细胞生长具有更强的抑制性。