促炎因子IL-18炎性微环境中调控Th17应答在HBV阳性肝癌转移中的机制研究

Hepatitis B virus infection is the major cause of hepatocellular carcinoma in our country, inflammation cells infiltration induced tumor microenvironment transition is associated with tumor formation and poor prognosis. Our previous study has found proinflammatory cytokine IL-18 is highly secreted in HBV positive hepatocellular carcinoma, and has a significant correlation of Th17 differentiation and tumor distant metastasis. According to these important findings, we will investigate the role of proinflammatory cytokine IL-18 in HBV positive hepatocellular carcinoma metastasis through HBV transgenic mice, IL-18R1 knockout mice, mice orthotopic inplantation model, tumor microenvironment immune cell subsets analysis, IVIS optical in vivo imaging system and tumor biological imaging system, with the study of clinical HBV positive hepatocellular carcinoma patients’ cohort. Moreover, the research will clarify the function and mechanism of IL-18 in tumor metastasis by regulating Th17 response, a new pathway of Th17 differentiation in tumor microenvironment, which will provide scientific basis and therapeutic targets for clinical examination, early diagnosis and disease prevention of hepatocellular carcinoma, and contribute new research ideas of inflammation cells- and cytokines-associated tumor metastasis and immunotherapies.

HBV感染是我国肝癌的主要病因，其中免疫细胞浸润导致的肿瘤微环境改变是肿瘤诱发的土壤，严重影响预后。我们在前期的研究工作中发现HBV阳性肝癌中高分泌促炎细胞因子IL-18，同时与Th17细胞分化和肿瘤远端转移显著相关。在此基础上，本项目拟通过HBV转基因小鼠、IL-18R1敲除小鼠、小鼠原位肝癌种植模型、肿瘤微环境免疫细胞亚群分析、小动物活体成像系统及肿瘤生物学显像等方法，并结合临床肝癌人群队列，研究促炎因子IL-18在HBV阳性肝癌转移中的功能，探讨IL-18对Th17细胞亚群的调节作用，以期发现炎性微环境中促炎因子IL-18参与调控Th17应答的新途径及肝癌转移的机制。为肝癌临床检查、早期诊断、防治提供检测靶点及相关评估，为探讨炎症细胞、炎症因子调控肿瘤微环境、肿瘤转移和肿瘤免疫提供新的思路和方向。

HBV感染是我国肝癌的主要病因，其中免疫细胞浸润导致的肿瘤微环境改变是肿瘤诱发的土壤，严重影响预后。因此，深入研究HBV炎性微环境促进肝癌发生发展及转移的免疫调控机制对HBV阳性肝癌的防治具有十分重要的科学意义和临床应用价值。项目以我国人群高发的HBV阳性肝癌为核心，从“炎-癌”转化中免疫微环境调控网络着手，结合“细胞-动物-临床”三位一体的研究模式，利用多种基因组高通量测序技术、结合丰富的肝癌临床样本、分子生物学实验、实验动物模型和成像技术平台，从肝癌免疫微环境及血管转移微环境及相关标志分子的功能机制等方面开展研究，以期发现HBV阳性肝癌微环境中新的免疫调控机制。项目研究发现：1）促炎因子IL-18参与调控不同免疫细胞亚群的浸润，通过重塑炎性微环境，从而促使肿瘤免疫逃逸，发生血管转移，严重影响预后；2）CCR4高表达于HBV阳性肝癌浸润的Treg细胞，并通过分泌IL-10和IL-35发挥免疫抑制功能，靶向CCR4可有效治疗肝癌尤其是索拉菲尼耐药的HBV阳性肝癌；3）HDAC6在HBV阳性肝癌与癌旁组织显著差异表达，通过去乙酰化FoxO1抑制RORγt的活性，抑制了Th17细胞分化及效应功能来调控肝癌的进程；这些研究阐明了HBV诱发炎性微环境促进肿瘤生长的新机制，为探讨炎症细胞、炎症因子调控肿瘤微环境、肿瘤转移和肿瘤免疫提供新的思路和方向。项目研究发现的CCR4、HDAC6、IL-18、IL-8等多个HBV阳性肝癌防治的候选新靶标，有望为HBV阳性肝癌的个性化治疗提供多个具有我国自主知识产权的新靶标药物，具有重要的现实意义和临床应用价值。