SETD1A调节血管平滑肌表型转化影响动脉瘤病程的作用和机制研究

Vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic switching plays a pivotal role in pathogenesis and development of aortic aneurysms. However, the detail mechanism for epigenetic mediated VSMC phenotypic switching has not been elucidated. As the core component of the mammalian H3K4 methyltransferase complex (COMPASS), our current research demonstrated SETD1A was markedly increased in the aortic aneurysms in both CaCl2-induced and angiotensin II-infused murine models. Meanwhile, down-regulated SETD1A in HASMC was also proved to ameliorate angiotensin II-induced cell proliferation, migration as well as inhibit SM22 expression. On the basis of these results, we speculated SETD1A could participate in the progression of VSMC phenotypic switching and development of aortic aneurysms via interact with histone modified enzymes, which further regulated relative transcription factor activated . To prove this hypothesis, the further research for this subject aiming to explore the function and epigenetic mechanisms for SETD1A in aortic aneurysms. We expecting this subject could provide a new drug therapeutic strategy for aortic aneurysms treatment.

血管平滑肌细胞表型转化导致的血管平滑肌细胞生理功能丧失，推动了动脉瘤的病程，但其中的表观遗传调控机制尚未阐明。SETD1A作为参与组蛋白H3K4Me3修饰酶COMPASS的催化核心，通过改变染色质结构参与调控心血管疾病发生。我们前期工作证实，SETD1A在动脉瘤组织中表达上调，在血管平滑肌细胞中干扰Set1基因的表达有效逆转了血管紧张素诱导的SM22表达下调、平滑肌细胞迁移和增殖过程。在此基础上，我们提出SETD1A可能通过调节相关组蛋白修饰机器对话，影响序列特异转录因子的活化，进而调控血管平滑肌细胞表型转化和推进动脉瘤病理进程。为证实该假说，课题拟在动物水平和细胞水平上精密调控Set1基因表达，验证血管平滑肌细胞特异性下调Set1基因表达抑制血管平滑肌表型转化和治疗动脉瘤的效果。通过这一研究，我们希望阐明调控血管平滑肌表型转化的表观遗传学机制，从而为动脉瘤的防治提供新的策略。

血管平滑肌细胞表型转化导致的血管平滑肌细胞生理功能丧失，推动了动脉瘤的病程 ，但其中的表观遗传调控机制尚未阐明。本项目的前期研究提示了SETD1A的异常表达与平滑肌表型转化过程的相关性。因此，在前期研究的基础上，明确了SETD1A作为参与组蛋白H3K4Me3修饰酶COMPASS的催化核心，通过改变染色质结构调节平滑肌表型转化的作用，并验证了平滑肌细胞特异性SETD1A缺失对动脉瘤病理进程的影响。相关结果证实证实，平滑肌细胞干扰SETD1A表达显著逆转了PDGF和POVPC处理导致的表型转化过程，表现为平滑肌收缩相关基因表达恢复，抑制平滑肌细胞异常增殖和迁移。并进一步通过RNA-seq技术，分析在此过程中依赖于SETD1A调节的下游靶基因，并筛选出了平滑肌细胞中受SETD1A调控的靶基因MMP13,并进一步通过抑制MMP13水平验证了SETD1A-MMP13轴在平滑肌表型转化过程中的调控作用。动物水平上，相关实验也证实了平滑肌细胞特异性SETD1A缺失明显改善了两种动脉瘤模型的病理进程，表现为病理进程的延缓，并提升收缩基因表达，弹力膜损伤程度减轻。此外，在此基础上，我们也初步探讨了平滑肌细胞SETD1A对于主动脉钙化病理进程的影响。通过这一研究，我们希望阐明调控血管平滑肌表型转化过程中依赖于SET调节的表观遗传学机制，从而为动脉瘤的防治提供新的策略。