IL-17A/IL-17C在慢性鼻-鼻窦炎组织重塑中的作用与机制研究

Chronic rhinosinusitis with nasal polyp (CRSwNP) is a multi-factor induced chronic inflammatory disease occurring on nasal mucosa. Interleukin 17 (IL-17) family is suggested to highly associated with pathogenesis of CRSwNP, however the role of IL-17 in pathogenesis of CRSwNP is still unclear. Our previous study found that the IL-17E, which is the member of IL-17 family can promote tissue remodeling of the nasal mucosal tissue via nuclear factor (NF)-κB/mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. The IL-17A can be involved in the innate immune response via activating the NF-κB/MAPK signaling pathway and the IL-17A/IL-17C is reported to highly associated with the pathogenesis of CRSwNP, whereas the mechanism of it is is still unclear. In present project, we aim to investigate the role of IL-17A/IL-17C in the NF-κB/MAPK signaling pathway and tissue remodeling in the pathogenesis of CRSwNP using ex vivo culture system of primary nasal polyp tissue and in vitro culture system of nasal polyp derived fibroblast, in order to provide a new effective target for the treatment of CRSwNP.

慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是发生于鼻黏膜上皮组织的慢性炎症性疾病，其发病机制复杂。白细胞介素17（IL-17）家族与 CRS的发生密切相关，但其作用机制尚不清楚。我们的前期工作中发现作为IL-17家族之一的IL-17E通过核因子（NF）-κB/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路促使鼻黏膜组织重塑的发生；IL-17A通过激活NF-κB/MAPK信号转导通路，参与呼吸道的先天性免疫应答。IL-17A/IL-17C与CRSwNP的发病密切相关，但其对组织重塑中的作用与机制方面报道甚少。本项目拟通过IL-17A/IL-17C刺激体外培养的原代鼻息肉组织与鼻息肉源性成纤维细胞，进一步探讨IL-17A/IL-17C在CRSwNP的发病过程中对NF-κB/MAPK信号转导通路与组织重塑的作用与机制，为CRSwNP的治疗提供有效的新靶点。

为阐明白介素-17A（IL-17A）和白介素-17C（IL-17C）在慢性鼻-鼻窦炎（CRS）发病机组织重塑中的作用与机制，项目组圆满完成了3项计划研究内容，并进行了拓展研究。（1）通过HE染色、免疫组织化学、PCR、Western blote等方法，检测IL-17A/IL-17C在组织中的含量、IL-17A/IL-17C在鼻息肉源性成纤维细胞（NPDFs）中细胞外基质（EMC）相关蛋白表达情况、IL-17A/IL-17C在NPDFs中通过MAPK/NF-κB信号转导通路的下游蛋白含量，确认IL-17A/IL-17C在CRSwNP中参与组织重塑及发病过程的作用机制；结果发现：IL-17A/IL-17C在鼻息肉组织中比正常钩突组织中明显高表达，在小鼠CRS模型中同样呈高表达；不同浓度的IL-17A给药组刺激NPDFs后，ECM相关蛋白α-SMA、Fibronectin、MMP-1以及MMP-13蛋白的表达量均显著增加；IL-17A/IL-17C在NPDFs中，IL-17A/IL-17C给药组中的MAPK/NF-κB信号转导通路的下游蛋白p-ERK、p-JNK、p-P38、p-IκBα蛋白表达均增加，抑制剂组p-ERK、p-JNK、p-P38、p-IκBα蛋白表达量显著降低。得出IL-17A/IL-17C参与CRSwNP的发病过程及组织重塑，并且可能通过影响MAPK/NF-κB信号转导通路调控CRSwNP的发病过程。（2）IL-17C在NPDFs中，IL-17C给药组中的IL-6/STAT3信号转导通路的下游蛋白p-STAT3表达增加，抑制剂组的p-STAT3蛋白表达量显著降低。得出IL-17C可能通过影响IL-6/STAT3信号转导通路调控CRSwNP的发病过程。