RNA折叠及对接过程中离子复杂结合效应的研究

Multivalent metal ions (such as Mg2+，Ca2+，Ba2+，Mn2+) play critical roles in the RNA structure folding and stability, functional performance, and RNA-ligand docking. Therefore, exploring the ion binding effects on the RNA structure would not only help us understand the physics of the RNA formations and functions, but also improve other research fields, such as the predictions of RNA structure and ligand docking site. However, due to the complicate properties of multivalent ions, such as hydration/dehydration, ion-ion correlation, and strongly correlated ion-fluctuation, there is still not a reliable theoretical model that could be used to accurately and efficiently describe/predict the ion binding effects. In this subject, we will establish a theoretical model, which takes into account the hydration/dehydration, correlation, and fluctuation for multivalent ions, and prove the accuracy of the model through theory-experiment comparison. Furthermore, we will use our new model to study the effects of ion binding on the RNA structure change. At last, we will study the cooperative/anti-cooperative effects between the binding ions and ligand in the RNA-ligand docking process.

高价金属离子（Mg2+，Ca2+，Ba2+，Mn2+等）在RNA结构折叠与稳定、功能体现、以及RNA-有机小分子对接等过程中起着至关重要的作用，了解高价金属离子在RNA结构中的结合效应不仅有助于理解RNA结构形成与功能发挥背后的物理意义，还可以促进RNA结构预测和有机小分子对接位点预测等方面的研究。然而，由于高价金属离子的复杂性，如水合/脱水效应、离子关联效应、以及强关联离子涨落效应，目前尚没有可以高效并精确描述/预测高价离子结合效应的理论研究模型。本课题首先建立一套可以全面考虑高价离子复杂性（水合/脱水、关联、涨落）的理论模型，并根据实验数据验证此模型预测的精确性；然后运用该模型研究高价离子的结合效应对RNA结构变化的影响；最后研究RNA-有机小分子对接过程中，高价离子与有机小分子的竞争/协同作用。

由于核酸分子骨架的负电性，溶液中的金属离子会被吸引到核酸分子表面附近。核酸分子-金属离子的相互作用在核酸分子折叠、结构稳定、以及在溶液中的运动都扮演着至关重要的作用。我们对金属离子效应的研究可以归纳为以下四个部分：. 首先，通过加入对强关联单价离子与脱水高价离子的考虑，我们完善了蒙特卡洛紧束缚离子(MCTBI)模型。新的MCTBI模型可以准确并高效地计算出核酸分子结构中的离子效应，以及预测出核酸结构周围/内部的离子分布。通过与实验结果的对比表明，新MCTBI模型有很高的预测准确率。其次，我们结合MCTBI模型和分子动力学研究了RNA折叠与结构变化中的离子效应。研究发现，金属离子通过调整其分布引导RNA的结构改变。值得一提的是，我们发现Mg2+在丙型肝炎病毒RNA结构从非亲吻态到亲吻态的过程中起着至关重要的作用。再次，我们开发了一个基于物理的新模型RLDOCK用以预测有机小分子在RNA结构中的结合位点与姿态，以及用以研究离子效应在RNA-有机小分子结合过程的作用。相比与其它模型(诸如DOCK6和ligandRNA)，RLDOCK拥有更简单的相互作用能并可以更准确的预测出结果。我们还发现定点离子与有机小分子在结合位置上存在竞争关系。最后，我们利用朗之万动力学研究了生物高分子通过不同受限空间的动力学问题以及离子在其中的作用。研究结果不仅提示了高分子复杂的移位路径，还表明了通过离子效应调控高分子移位运动的可行性。. 本项目的工作成果使我们可以更深入地了解核酸-金属离子的相互作用及其在核酸分子折叠、结构变化、与有机小分子结合、以及移位过程中的效应。