植物化学物木犀草素通过溶酶体死亡途径发挥辅助抗肿瘤作用及其上游分子机制研究

Phytochemical luteolin exists in many vegetables and fruits, not only has anti-cancer effects, also plays assistant cancer therapeutic efficacy. The drug resistance poses a challenge in cancer therapy. Activation and stability of lysosome is regulated through PI3K/PKB in cancer cells. Cancer cells that display a multidrug resistance phenotype exhibit increased endocytosis and exocytosis, and an enlarged lysosomal compartment, which enables them to sequester and secrete chemotherapeutic drugs, including platinum. Lysosomal cell death is a kind of cell death pathway proposed recently, whose connection with drug resistance has been vastly investigated is considered to be a novel target for anti-drug resistance therapy. Our previous studies have demonstrated that luteolin reduced lysosome number, and sensitized the anticancer effect of cisplatin through inhibiting PI3K/PKB pathway. But it is not clear whether this kind of sensitization takes effect through lysosome. Here, we try to explore the sensitization of luteolin with cisplatin against cancer in vitro and in vivo, the role of lysosomal cell death underlying this process, and provide clues for the upstream mechanism of lysosomal cell death.

植物化学物木犀草素存在于许多蔬菜水果中，不仅具有抗肿瘤作用，还可以发挥辅助抗肿瘤作用。耐药现象是化疗药物抗肿瘤治疗中一大难题。肿瘤细胞很容易通过活化PI3K/PKB通路来调控溶酶体的活性和稳定性，在多药耐药表现型的肿瘤细胞中内吞和外吞现象增多，溶酶体内容物增加，隔离和分泌化疗药物从而产生耐药。其中，溶酶体死亡途径是最新提出来的一种细胞死亡途径，与药物耐药性关系的研究越来越多，并被认为是耐药治疗的新靶点。本课题组前期研究发现木犀草素引起溶酶体数量减少，并且通过抑制PI3K/PKB途径会增敏顺铂的抗肿瘤作用，但这种增敏作用是否通过溶酶体发挥作用尚不清楚。本课题以木犀草素作为研究对象，以顺铂作为化疗药物的代表，展开木犀草素增敏顺铂抗癌的体内外研究，探讨溶酶体死亡途径在木犀草素抗癌及增敏顺铂中的作用，并为溶酶体死亡途径的上游分子机制提供线索。

植物化学物木犀草素存在于许多蔬菜水果中，不仅具有抗肿瘤作用，还可以发挥辅助抗肿瘤作用。耐药现象是化疗药物抗肿瘤治疗中一大难题。肿瘤细胞很容易通过活化PI3K/PKB通路来调控溶酶体的活性和稳定性。在多药耐药表现型的肿瘤细胞中吞噬现象增多，溶酶体内容物增加，隔离化疗药物从而产生耐药。其中，溶酶体死亡途径是最新提出来的一种细胞死亡途径，与药物耐药性关系的研究越来越多，并被认为是耐药治疗的新靶点。本课题以木犀草素作为研究对象，以顺铂作为化疗药物的代表，展开木犀草素增敏顺铂抗癌的体内外研究，探讨溶酶体死亡途径在木犀草素抗癌及增敏顺铂中的作用，并为溶酶体死亡途径的上游分子机制提供线索。.研究发现木犀草素使溶酶体数量增多；顺铂基本不影响溶酶体数量，但可以使溶酶体的Cathepsin D而不是Cathepsin B漏到胞浆；木犀草素联合顺铂后溶酶体数量降低，溶酶体的Cathepsin D漏到胞浆减少。溶酶体抑制剂和PI3K抑制剂都增强木犀草素对肿瘤的杀伤效果。为了更好的展开本项目，增加了KEGG通路富集分析木犀草素抗肿瘤机制和miR-191在顺铂抗肿瘤作用的作用。顺铂诱导肿瘤细胞miR-191表达增加，miR-191加重了顺铂造成的DNA损伤程度，使细胞周期阻滞在G2/M期。口服木犀草素联合腹腔注射顺铂抗腋下S180肿瘤的效果并没有单独腹腔注射顺铂效果好。