DNA新四大碱基光化学特性的理论研究

The important epigenetic marker 5-methylcytosine(5-mC) and its newly discovered further oxidation products 5-Hydroxymethylcytosine(5-hmC), 5-formylcytosine (5-fC) and 5-carboxylcytosine (5-caC) are now considered as the new four bases of DNA, that have been found to function in regulation of gene transcription, genomic imprinting, control of cell development and cancer or disease pathogenesis. However, due to the complexity and restrictions in experimental analytical approaches, a lot of underlying issues are still obscured for the new four bases. A major issue was the photochemical properties that involved in the excited states. Theoretical calculations may explore the possible photo-stability, photo-damage and photo-repair processes at molecular and electronic levels. The current project aim to study above photochemical properties of the new four bases of DNA with quantum chemical calculations. The underlying mechanisms for the photo-stability and photo-repair processes are likely to give better understanding for the DNA photochemistry of the new four bases and their involvement of active DNA demethylation pathway in epigenetic modification.

DNA新四大碱基——5-甲基胞嘧啶及最新发现的5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)，5-甲酰基胞嘧啶(5-fC)和5-羧基胞嘧啶(5-caC)是表观遗传学中重要的表观遗传修饰分子。它们在基因表达调控、基因组印记、细胞功能调控、癌症等疾病的发生发展中起着关键作用。由于目前实验检测分析技术的缺乏，对新四大碱基，尤其是5-hmC等氧化产物的实验和理论研究尚处于起步阶段。其中，由于涉及到分子激发态，新四大碱基的光化学特性成为实验观测难点之一，这需要借助理论计算手段从分子、电子水平上对可能的光化学稳定性，光损伤产物及修复路径进行系统的理论模拟。本项目以DNA新四大碱基为代表，利用量子化学计算方法，探索四大新碱基光化学稳定性机理，对光化学反应通道以及可能的修复反应机理给予理论的模拟和解释。从而预测它们在表观遗传修饰中可能的作用和功能，也为深层次的理解DNA光化学稳定性和DNA修复机制提供依据。

以5-甲基胞嘧啶及其氧化产物为代表的DNA新四大碱基是DNA研究中的新挑战。作为重要的表观遗传修饰分子，DNA新四大碱基在基因表达调控、基因组印记、细胞功能调控、癌症等疾病的发生发展中起着关键作用。在本项目中，我们利用量子化学计算方法，开展DNA新四大碱基几何与电子结构的研究，模拟激发态光化学反应通道，揭示光化学稳定性机理及可能的修复反应机理。项目完成部分结果概述如下：（1）通过DNA新四大碱基的结构与电子特性的量化计算，对DNA新四大碱基的光稳定性机理提出以下几种无辐射失活路径:环扭曲、氢解离、C-N开环、氢转移、分子内异构、系间窜跃。（2）对5fC和5caC的诺什I和诺什II两类羰基化合物光化学反应进行探讨发现，T1态至基态的系间窜跃过程是诺什I反应失活通道。而5fC的诺什II反应需要经历较高能垒的氢转移过程。（3）开创性的对DNA新四大碱基三线态T1态的光化学反应机理进行研究，发现5fC碱基的S1态至T1态的系间窜跃过程为无势垒过程，是5fC碱基快速失活的最有效路径之一。（4）水溶液环境和质子化条件对DNA新四大碱基光稳定性涉及的交叉点结构和能量产生一定的影响。本项目的研究成果有利于预测DNA新四大碱基在表观遗传修饰中可能的作用和功能，也为深层次的理解DNA光化学稳定性和DNA修复机制提供依据。在本项目的资助下，共发表SCI收录论文12篇。