基于“核-壳-衣”型复合纳米载体的中药活性组分群均衡释药系统的构建及促口服吸收机理研究

Despite promising biological activities of active fractions in Traditional Chinese medicine, their poor bioavailability and unbalanced drug release hinder their clinical application. To solve these problems, the research try to prepare a balanced drug delivery system active multi-components of TCM based on the "core-shell-coating" type nanocarriers, and Ginko Biloba extract(GBE) was selected as model drugs. The "core" refers the nanostructured lipid carriers loaded different proportion of GBE active multi-components, the "shell" refers different endogenous fatty acids(FA) grafed N-trimethyl chitosan(TMC) which has the character of absorption-enhancing effects and bioadhesion, and the "coating" is constituted of enteric polyacrylic resin. Through oral administration, the "coating" will be removed in intestine, "shell" gradually dissolved and adhesive. Then the active components will be released from NLC balancedly and slowly, under the control of different length of hydrophobic hydrocarbon chain and the resulting different depth in NLC. Meanwhile, TMC will enhance the bioavailability of the drug delivery system by its biological adhesion and absorbefacient.

中药活性组分群中各组分性质差异明显，造成释药不均衡、口服生物利用度低，削弱了其协同治疗优势。为改善各组分吸收缺陷、提高生物利用度，本课题在前期研究基础上，提出将银杏叶提取物（GBE）活性组分作为模型药物，以NLC为“核”在其疏水内腔内包载预定比例的GBE活性组分，以不同种类内源性脂肪酸（FA）与N-三甲基壳聚糖（TMC）的接枝共聚物（FA-TMC）为“壳”通过疏水烃链和静电吸附修饰于NLC表面，外层再以肠溶聚丙烯酸树脂为“衣”包覆，构建基于“核-壳-衣”型复合纳米载体的中药活性组分群均衡释药系统。口服给药后，该释药系统可在肠道实现定位“脱衣”—肠溶聚丙烯酸树脂溶解，“去壳”—携有季胺基的FA-TMC溶解，继而NLC“核”内所包载的GBE多组分在不同长度的脂肪酸疏水烃链以及由此形成的不同NLC内核插膜深度的调控下，缓慢均衡释放。同时，在TMC的生物黏附性和促吸收作用下可进一步提高生物利用度。

中药单方或复方制剂，均是由中药多成分组成，并通过多靶点、多途径、多层次发挥协同治疗作用，这也是中药于医疗领域的核心竞争力。随着药理学、中药化学等各学科研究的深入，越来越多的中药成分或组分被证实具有确切的药理活性，然而由于许多有效成分因溶解度低、难吸收、半衰期短等因素导致生物利用度较低，因而需要大剂量服药，造成顺应性差和副作用明显的问题；另一方面中药中各活性组分的理化性质、药理、药动学特性差异明显，在体内吸收、分布和疗效发挥速度及程度上各不相同，难以达到多成分之间相辅相成、相互协调的目的，不能遵循传统中医药的整体观，这些都为现代中药递药系统的研究带来了挑战。如何利用现代制剂技术改善中药活性组分的吸收缺陷、提高中药组分的生物利用度及靶向分布是优化中药多成分整体协同效应、提高治疗效果的关键。随着纳米技术在生物医药以及药剂学领域研究和应用的不断深入，纳米制剂以其较高的生物利用度、靶向性及缓释、低毒等优势，为中药多组分递药系统的研究提供了新的思路及方法，由两种或两种以上不同纳米载体组合而成的复合纳米制剂日益成为中药复杂组分均衡输送的希望。本项目以药效物质较清楚、作用机理较明确的银杏叶提取物所含活性成分槲皮素、山萘酚等为模型药物，以“中药活性组分群纳米递药系统的构建”为核心，基于中药多成分的溶解特性及生物学性质，设计并构建了包载中药多成分/组分的6种纳米载体，包括载槲皮素、山奈酚的功能化壳聚糖衍生物修饰的纳米结构脂质载体、“核-壳-衣”型肠溶性复合纳米粒、槲皮素口服前体脂质体、负载槲皮素和白藜芦醇的脂质纳米粒、磁响应脂质纳米粒以及槲皮素温度敏感性纳米凝胶，建立了合理的制剂质量评价方法，并进行了系统的体、内外评价，其中包括各纳米载体的载药性能、理化性质及释放特性；在细胞水平，研究其生物相容性、摄取及摄取机制、跨膜转运能力或靶向识别能力；在动物水平研究其体内生物安全性、肠吸收及药动学行为、药物组织分布以及药效学评价。研究结果表明，这些包载中药活性成分/组分的纳米给药系统显示出能够显著提高难溶性药物溶解度，改善稳定性，提高口服生物利用度及促进药物体内吸收，肿瘤选择性等性能，提示了本课题构建的负载中药活性成分或组分的纳米载体具有优越的递药特性。本项目的完成为中药多成分纳米制剂作出了有益的探索和尝试，为中药多成分新型给药系统的研究奠定了良好的基础。