组蛋白甲基化修饰酶对负责胚层分化的主要调节因子的调控作用

Coordinated regulation of germ layer differentiation by multiple signals is essential for subsequent tissue diffenetiation and organogenesis. During the germ layer differentiation of Xenopus embryos, maternal factors beta-catenin and VegT initiate zygotic Nodal/Activin signaling, thereby inducing mesendoderm differentiation. Epigenetic factors are also key regulators of germ layer formation via their functions not only in chromatin modification but also in the mediation of non-histone proteins. Our recent research identified that histone demethylases Kdm2a/b exert demethylation effect on the nuclear beta-catenin after Wnt activation, hence regulating the formation of embryonic body axis. In the subsequent experiments, we found that there are several lysine methylation sites in beta-catenin, and that histone demethylase Lsd1 interacts with VegT. Moreover, preliminary results also showed that Lsd1 is involved in germ layer differentiation. In the present project, we aims to investigate the regulatory effects of the methylation of the specific lysine residues on the activity of beta-catenin, their funtions in the regulation of germ layer formation, and the mechanisms underneath. We will also try to figure out the functional significance of Lsd1 and VegT interaction during germ layer differentiation, and investigate the underlying mechanism by which it regulates germ layer formation.

胚层的正确分化是一系列信号协同调节的结果。在非洲爪蛙胚层分化过程中，母源因子beta-catenin和VegT启动合子Nodal/Activin信号通路，从而诱导中、内胚层的分化。表观遗传修饰因子通过其染色质调控功能以及对非组蛋白的调节从而调控胚胎的发育过程。申请者近来的研究发现组蛋白去甲基化酶Kdm2a/b通过对beta-catenin的去甲基化修饰调节Wnt信号通路激活后入核的beta-catenin的稳定性，从而调节胚胎的体轴形成。在后续的研究中，申请者发现beta-catenin存在多个位点的赖氨酸甲基化修饰。也发现组蛋白去甲基化酶Lsd1与VegT存在结合，而且初步研究结果表明Lsd1参与胚层形成。在本项目中，我们欲研究特异位点赖氨酸甲基化修饰对beta-catenin的调节作用，在胚层的分化中的功能和机制，以及Lsd1与VegT的相互作用对胚层分化的调节功能和机制。

恶性肿瘤是一类极端复杂的疾病。科学研究对其发生/发展的机理进行了长期探索，发现3千多个基因、数以千万计的基因突变，甚至于目前已知的生物学研究的几乎每个方面都被证明参与肿瘤的调控，体现肿瘤调控机制的极端复杂性和肿瘤异质性，使其成为一个愈发难以捉摸的难题。尽管目前肿瘤治疗已经取得许多进步，但复杂性和异质性也是研发更有效治疗策略的主要障碍。因此，科学研究也一直对不同肿瘤的发生/发展是否具有共性或规律进行不懈探索，但迄今仍是悬而未决的问题。肿瘤基础研究阐明了许多基因或者生物学过程等对肿瘤的调控机制。它们大都能够合理解释肿瘤发生/发展的某个侧面，但单独的基因、信号通路等都无法诠释这一复杂问题的全貌。如果能够建立这些肿瘤调控分子事件之间的内在联系，或可完整揭示肿瘤发生发展的实质，发现复杂性掩盖下的共性和一般规律。..本项目结合发育生物学、肿瘤生物学和进化生物学的研究发现，肿瘤细胞具有神经祖/干细胞的特性。尽管不同的肿瘤促进基因在调节肿瘤发生/发展时的机制各不相同，然而，它们大多数具有一个共同特征，就是特异地或至少主要在胚胎神经细胞中表达及调控神经发育。所以，肿瘤细胞和神经祖/干细胞共享大量调节网络，赋予肿瘤细胞以神经祖/干细胞的特性。调节肿瘤不同恶性特征（增殖、代谢、干性等）的基因都具有相应的神经特异性基因。项目申请者因此提出“肿瘤的发生发展是一个正常体细胞逐渐失去其原有细胞特征并逐渐获得神经细胞特征的过程”这一框架，在肿瘤研究史上首次将肿瘤细胞与一个确切的细胞类型相联系，有望揭示肿瘤复杂性掩盖下的共同本质。是重大原始理论创新，具有深刻而广泛的理论价值和潜在应用价值。