N-3 PUFAs缓解内质网应激在抑郁症发病与治疗中的作用

Depression is a mental illness that greatly threatened the health of human. We recently found up-regulated C/EBP homologous protein (CHOP), a marker of endoplasmic reticulum stress (ERS), and down-regulated Sigma-1R in the depressive patients and the prefrontal cortex of rats. And also, we demonstrate for the first time that the supplementary of N-3 polyunsaturated fatty acid (N-3 PUFAs) significantly reversed the altered expression of CHOP and Sigma-1R which have been induced by chronic unpredictable mild stress (CUMS). Those findings provide proof that Sigma-1R might be the new targets for the treatment of depression, and N-3 PUFAs might reduce the ERS through the influence of Sigma-1R. In this project, we decided to study the ERS pathway in depression patients and animals models. Meanwhile, target profiling of the lipid metabolome of fatty acids will also be carried out using Gas Chromatography and Mass spectrometer-based metabolomics approach, to bridge the connection of downstream lipid metabolome and upstream gene expression of ERS pathway, establish the relationship between fatty acid composition (especially EPA and DHA) of erythrocyte membranes and depression, and to provide further insight into the prevention and treatment of depression.

抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍性疾病。本课题组前期研究发现抑郁患者体内及抑郁大鼠前额叶皮质中存在着内质网应激(ERS)标志性蛋白C/EBP同源蛋白质（CHOP）的上调，及内质网应激的重要分子伴侣Sigma-1R表达降低。N-3 多不饱和脂肪酸（N-3 PUFAs）补充能够逆转应激诱导的大鼠前额叶皮质内CHOP和Sigma-1R表达的变化。推测N-3 PUFAs可能通过介导Sigma-1R调控ERS从而发挥抗抑郁的作用。本项目拟通过采集临床样本以及建立大鼠慢性不可预见性温和应激（CUMS）模型，探讨抑郁患者及大鼠体内ERS通路的变化。同时利用本课题组已构建的代谢组学平台，对红细胞膜上脂质靶标代谢物组进行准确定量和多元统计分析，建立脂肪酸组成水平与ERS通路基因表达的联系，以期探讨脂肪酸组成（尤其是EPA, DHA）与抑郁症的关系，为抑郁症的防治提供新的思路。

抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍性疾病，是社会、心理和生理因素复杂的相互作用产生的结果，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担。进一步阐明抑郁症的病因学，寻找新的药物作用靶点，探索新的防治策略已成为迫在眉睫的事情。.因此，本项目在前期工作基础上，通过采集临床样本以及建立大鼠慢性不可预见性温和应激（CUMS）模型，探讨抑郁患者及大鼠体内ERS通路的变化。通过研究发现，与健康对照相比，抑郁患者血CHOP、ATF-4和XBP-1水平明显升高。动物研究发现，CUMS应激可明显导致大鼠强迫游泳实验中的不动时间延长，糖水偏好减少，矿场实验中的水平及垂直运动减少。而N-3 PUFAs补充能够明显改善CUMS应激诱导的行为学异常。在大鼠体内补充N-3 PUFAs可通过ATF-4/XBP-1/CHOP通路缓解CUMS诱导的内质网紊乱，从而起到抗抑郁的作用。补充N-3 PUFAs可能是缓解内质网应激的有效途径。.此外，该课题还发现：（1）脂肪酸组成的变化参与了抑郁症的病理进程，抑郁大鼠体内较低的N-3 PUFAs 水平可能是抑郁的致病因素之一。（2）母鼠体内较低的N-3 PUFAs水平可导致子代鼠神经发育的异常。（3）N-3 PUFAs的补充可以从改善神经递质周转率、代谢物比率、脂质代谢、内质网应激等途径改善CUMS应激诱导的抑郁。（4）首发抑郁患者与正常对照相比存在维生素A水平变化，认知功能变化，以及内质网应激通路的紊乱，性别差异可能在其中起到作用。（5）女性抑郁患者在抑郁药物治疗期间更容易发生血脂异常。以上发现为抑郁症的防治提供了新的思路。