PDGF诱导的PTPRD表达下调在肺动脉高压中的发病机制

Pulmonary arterial hypertension (PAH), a complicated vascular disease with high mortality, is characterized by hyperproliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) and progressive structural remolding of pulmonary arteries. The activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays essential role during this process and was considered an early event of PAH. Inhibition of STAT3 signaling pathway is becoming as an effective target for the treatment of pulmonary hypertension. Our preliminary data showed that PTPRD was significantly down-regulated during PDGF-BB induced activation of STAT3. PTPRD was also decreased in the pulmonary artery of MCT-induced PAH rat. Further study showed that PDGF-BB induced down-regulation of PTPRD was almost completely blocked by STAT3 inhibitor, implying a possible feedback regulation. In this proposal, we will explore the molecular mechanism of PTPRD down regulation induced by PDGF-BB and its biological significance in maintaining continuous activation STAT3 signaling pathway and the pathogenesis of PAH. The clinical relationship between PTPRD expression and PAH disease will be evaluated. This study will provide a new mechanism of PDGF-BB or hypoxia induced PAH and new targets for the treatment of PAH.

肺动脉高压（PAH）发病机制复杂，死亡率高。肺动脉平滑肌细胞（PASMC）异常增殖和肺血管重构是PAH的重要特征，STAT3信号通路的激活在这一过程中发挥重要作用，被认为是PAH发生的早期事件，阻断STAT3通路激活已成为治疗PAH的重要策略。前期研究发现，在PDGF-BB激活STAT3的过程中PTPRD显著下调，在MCT诱导的PAH大鼠肺血管中PTPRD也显著下调，PTPRD的功能是使活化的STAT3发生去磷酸化而失活，前期还发现抑制STAT3活性可以有效阻止PDGF-BB对PTPRD的下调，提示存在着反馈调控机制。本项目拟从分子水平研究PTPRD下调的机制；揭示PTPRD下调在维持STAT3持续性激活和PAH发生过程中的重要意义；探讨PTPRD与PAH在临床上的相关性。研究结果将从一个新的角度阐述PDGF-BB或缺氧诱发PAH的新机制，也为治疗PAH提供新靶点。

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力和肺动脉压力持续性升高为特征的慢性致命性心血管疾病。PAH具有发病年龄低、治疗难度大和死亡率高等特点，被称为“心血管系统的恶性肿瘤”。 PAH发病机制复杂，但其共同的病理学特征表现为肺血管重构。鉴于PAH危害大、发病机理复杂，因此，加强肺血管重构的机制研究、寻找对其有效干预的新靶点、以及提高临床对PAH的防治水平已成为当前迫切需要解决的科学问题。. 本研究工作主要从三个方面进行：首先，明确PDGF-BB对PTPRD表达的调控模式，其次，研究PTPRD下游相关的信号通路，促进细胞骨架重塑、表型转变与迁移的机制，最后，从动物水平阐述PTPRD表达下调激活PDGFRB/PLCγ1信号通路的生物学意义，及其在PAH形成及肺血管重构中的作用。. 在本研究中，首先，我们发现PTPRD表达在PDGF-BB处理的PASMCs中显著下调，而且，在PAH大鼠模型的肺动脉、以及HPAH和iPAH患者的肺脏中，我们也观察到PTPRD表达的显著下调。随后，我们发现PTPRD的表达下调是由于其启动子被DNMT1甲基化修饰引起的。接着，我们发现，在PASMCs细胞中，干扰PTPRD表达虽然对细胞增殖无明显地影响，但是能够调节粘着斑形成和细胞骨架重构，从而促进PASMCs细胞形态改变和细胞迁移。而且，我们还发现，PTPRD表达沉默促进细胞迁移是由PDGFRB/PLCγ1信号通路介导的。最后，我们利用PTPRD基因敲除大鼠从体内水平阐明了PTPRD与PAH发生及肺血管重构关系。在低氧条件下，我们观察到PTPRD敲除大鼠杂合子能够显著的促进肺动脉重构及加重肺高压。我们还阐明，PTPRD敲除大鼠杂合子在慢性缺氧处理后，肺动脉PLCγ1的表达量和磷酸化活性更高。因此，我们认为，PTPRD在肺血管重构和PAH的发生发展过程中发挥着重要作用。. 最后，我们提出了PTPRD下调激活PDGFRB/PLCγ1信号通路，启动细胞骨架重塑与细胞表型转变，以及促进细胞迁移，最终导致肺血管重构和PAH发生的假设，该问题的突破，不仅可以为PAH诊断提供新的分子标志物，而且还有助于开发靶向PDGFRB/PLCγ1通路更安全有效的PAH新药。