人纤溶酶原K5降低胃癌细胞HIF-1α含量的分子机制

我们前期研究发现人纤溶酶原K5通过降低胃癌细胞HIF-1α含量而下调VEGF表达是其抑制胃癌移植瘤血管增生的重要分子基础。K5是如何降低胃癌细胞HIF-1α含量的？未见文献报道；鉴于PI3K/Akt/mTOR及RAS-Raf-MEK-ERK信号转导是HIF-1α合成和活化的重要途径，泛素蛋白酶体是HIF-1α降解的主要途径；本课题拟利用多种分子生物学技术，在SGC7901、MKN28、MKN45和MGC80-3等不同分化状态的胃癌细胞株及其裸鼠移植瘤组织中，观察K5对两条信号转导中各种激酶和泛素蛋白酶体途径中脯氨酰羟化酶的作用及对HIF-1α含量的影响，旨在阐明K5降低胃癌细胞HIF-1α含量的分子机制；并在人胃癌手术切除标本中，观察受K5调控分子的表达，统计分析其与人胃癌临床病理特征和预后的关系，揭示K5对人胃癌临床病理特征和预后的可能影响。为K5应用于肿瘤临床治疗提供更充分的科学依据。

在本基金资助及课题组成员共同努力下，我们在K5抑制肿瘤生长及胃癌分子病理研究方面，有以下发现：1. K5通过下调HIF-1α表达发挥抗血管生成和抑制肿瘤细胞迁移双重作用，从而抑制肿瘤的生长和转移。2. K5通过pVHL-蛋白酶体通路促进HIF-1α的降解从而降低胃癌细胞 HIF-1α含量，进而抑制VEGF的表达。3. 发现14-3-3σ及自噬相关蛋白Beclin 1和Bcl-xL表达可以提示胃癌患者预后，是胃癌独立的预后因子。4.首次在鼻咽癌流行区——广州地区大宗胃癌病例内检测EB病毒相关胃癌（Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma, EBVaGC）的构成比，揭示EBVaGC具有与EBVnGC不同的临床病理特征，发现广州地区EBVaGC中EBV序列与该地区鼻咽癌、正常人群中的EBV序列存在差异。5. 对EBVaGC肿瘤局部免疫进行研究，发现EBVaGC中CD8+ 细胞毒性T细胞和调节性T细胞（Tregs）的数量均明显增多，提示肿瘤局部存在免疫激活和免疫抑制，并探讨了CD8+ T细胞增多及Tregs增多的可能机制。6. 发现EBVaGC中HER2蛋白低表达。共发表论文9篇，其中SCI论文7篇，总影响因子32.387，单篇最高影响因子12.042。以上述发现为基础，获得2项国家自然科学基金项目资助（81272553，81301694）。培养研究生9名，其中3名硕士和3名博士已毕业，目前在读硕士1名，博士2名。.已发表SCI论文：1. PLoS ONE. 2012;7(12): e53152. 2. Autophagy. 2012;8(3):389-400. 3. BMC Cancer. 2011,11:397. 4. PLoS ONE. 2012;7(11): e50084. 5. PLoS ONE. 2012;7(3):e34276. 6. Virus Res. 2011,160(1-2):191-9. 7. J Clin Gastroenterol. 2012;46(4):262-71.