Th17/IL-17在哮喘气道血管重塑中的作用及机制研究

Vascular remodeling，one of the common characteristics in airway remodeling，presented as increased size, engorgement and number of microvessels within bronchial tissue in asthmatic patients and resulted in increased airway wall thickness，finally led to airway narrowing and air?ow limitation. Th17/IL-17 can promote airway inflammation and remodeling that occurs in chronic asthma, but whether they play a causative role in vascular remodeling remains unclear. Recent evidences indicate Th17/IL-17 involve in vascularization in rheumatoid arthritis and tumor, grabbing our attention to investigate the role of Th17/IL-17 in the progression of airway vascular remodeling. Our study will be carried out to confirm how do Th7/IL-17 accelerate airway vascular remodeling: angiogenesis or vasculogenesis or both? Moreover, detect the detail receptor and downstream signaling pathway, preliminarily developed Th7/IL-17-targeted immunotherapy, providing new insight into patholo- gical mechanism of airway remodeling in asthma.

哮喘患者气道周围血管数量和面积的增加即血管重塑，是气道重塑的典型特征之一，可导致气道管壁增厚从而引起气道狭窄和气流受限。Th17/IL-17能够促进哮喘气道慢性炎症和气道重塑的进展，但其在血管重塑中的作用迄今未明。最近的一些研究发现Th17/IL-17可以通过诱导血管形成这一病理过程而参与肿瘤、类风湿关节炎等疾病的发病。因此，我们推测Th17/ IL-17也参与了哮喘气道血管重塑的过程。本项目拟研究Th17/IL-17在哮喘气道血管重塑中的作用，探讨Th17/IL-17究竟是通过何种方式（血管形成和/或血管生成）加速血管重塑的进程，并明确具体的下游信号和通路，初步开展以Th17/IL-17为靶点的免疫治疗，可为深入了解哮喘气道重塑的发生机制提供新的线索。

Th17 细胞及其相关细胞因子在哮喘的气道重塑的发生和发展过程中发挥了十分重要的作用。项目组的前期研究发现Th17 细胞在哮喘模型小鼠气道重塑的粘液过分泌及气道平滑肌的增殖过程中扮演了不可或缺的角色。气道周围血管再生作为哮喘气道重塑的一个重要病理表现，其发生机制迄今为止还不明确。本研究以卵白蛋（OVA）致敏联合雾化攻击的方法建立急慢性小鼠哮喘模型，同时结合单克隆抗体剔除、活性蛋白气道内滴注、细胞过继回输以及体外血管形成实验、趋化实验等手段来阐述 Th17 细胞及其相关细胞因子在哮喘气道血管重塑过程中发挥的作用。本研究发现：1.随着雾化时间的延长，哮喘模型小鼠气道周围的微血管密度（MVD）也随之增加，并且增加的程度与肺组织Th17 细胞的数量呈正比。2. IL-17A 细胞因子的气道滴注或者 Th17 细胞的过继回输可以明显增加哮喘模型小鼠气道周围的 MVD，而应用 IL-17A 单克隆抗体可以明显减轻气道周围血管再生，但是 IL-17F 单抗的应用对这一过程无影响。3.在哮喘模型小鼠体内，IL-17A 对内皮祖细胞（EPCs）由骨髓入血液循环的动员过程无明显促进作用。但在体外的趋化试验中，IL-17A 可以诱导 EPCs 在趋化小室中的迁移。在哮喘模型小鼠体内进行 Th17 细胞及外源性 EPCs 的过继回输，可发现过继回输 Th17 细胞的哮喘模型小鼠，迁移至其肺部的外源性 EPCs 水平明显高于阴性对照组，同时拮抗 IL-17A 可减少外源性 EPCs 向哮喘模型小鼠气道迁移。4. IL-17A 不能直接诱导肺微血管内皮细胞（PMVECs）的增殖，但能促进 PMVECs体外血管形成，并在一定范围内呈浓度依赖性。并且，IL-17A 是通过PI3K/AKT途径来介导 PMVECs 的管腔形成。这些结果表明Th17 细胞及其特异性细胞因子IL-17A 在哮喘气道的血管重塑过程中发挥了不可或缺的作用。