端粒酶逆转录酶hTERT基因遗传变异与胃癌遗传易感机制研究

幽门螺旋杆菌感染（H. pylori）是胃癌发生的主要危险因素之一，但大部分感染者最终不会罹患胃癌，提示个体对环境暴露的反应存在易感性。hTERT是细胞端粒酶活性的限速因子，端粒酶能够维持端粒的长度，保持染色体的稳定性，从而使细胞获得永生化。hTERT基因多态性可能调控hTERT表达和端粒酶活性，影响端粒长度及染色体的完整性和稳定性，参与肿瘤的发生。本项目拟综合国内外最新研究进展和课题组前期研究结果，运用两阶段大样本（2000余例胃癌病例和2000余例健康匹配对照）的人群流行病学研究设计，探讨hTERT基因遗传变异与胃癌遗传易感性的关系，并通过功能学分析以阐明相关基因多态性的生物学含义，同时结合H. pylori感染的检测和环境暴露因素的采集，分析基因-环境交互作用在胃癌发生中的作用。研究结果对阐明胃癌发生的分子遗传学机制、筛检胃癌高危人群预防胃癌发生具有重要指导意义。

本课题采用大样本病例-对照设计，在2000多例中国人群胃癌和匹配对照样本中进行了分子流行病学研究。首先，我们对全基因组关联研究（GWAS）报道的位于hTERT基因附近的肿瘤风险相关遗传变异（rs402710、rs2736100和rs2736098）与胃癌风险之间的关联进行了直接验证，研究结果并未发现上述遗传变异与中国人群胃癌风险存在显著关联；随后，基于本课题组已有的胃癌全基因组关联研究数据，我们对hTERT基因所在染色体区域（5p15）进行了系统研究，发现了两个潜在的易感位点（rs10052016和rs16884579），对这两个位点进一步在独立样本中进行验证发现rs10052016不仅与胃癌发生风险相关，而且与胃癌早发存在显著相关性；为了探讨端粒长度与胃癌发病风险的关系，我们分别对胃癌病例和对照样本进行了端粒长度的检测，发现端粒过短或过长均显著增加胃癌发病风险；在基因型与表型关系的研究中我们发现与欧洲人群端粒长度相关的多态位点rs2736100也与中国人群端粒长度显著相关，而进一步的研究显示，GWAS已报道与端粒长度相关的多态位点与胃癌的发病风险均没有显著关联。除上述研究以外，本课题组通过密切关注相关领域研究进展，还开展了多项采用候选基因或GWAS验证等研究策略的遗传变异与胃食管癌遗传易感性的研究，已发表多篇高质量论文。