新型负性共刺激分子B7-H4与胰腺癌的研究

胰腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，已成为肿瘤病人的主要死亡原因之一，其对常规化疗、放疗和免疫治疗等均不敏感。B7-H4是最新发现的负性共刺激分子，在肿瘤逃逸及免疫耐受中具有重要的作用。.本研究以B7-H4分子在胰腺癌组织和正常胰腺组织的差异表达为切入点，采用免疫组织化学的方法，确定B7-H4与胰腺癌发生、发展及预后的关系，并在此基础上研究肿瘤细胞表面B7-H4对T细胞的共刺激作用，以及抗人B7-H4抗体对胰腺癌细胞株体内、外生物学行为的影响，拓展我们对B7-H4这个共刺激分子在肿瘤免疫应答过程中作用的认识，为B7-H4分子在胰腺癌的诊断、治疗及预后判断中作用奠定理论基础，为胰腺癌的分子靶向治疗提供新的途径。

胰腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，已成为肿瘤病人的主要死亡原因之一，其对常规化疗、放疗和免疫治疗等均不敏感。B7-H4是最新发现的负性共刺激分子，在肿瘤逃逸及免疫耐受中具有重要的作用。本研究以B7-H4分子在胰腺癌组织和正常胰腺组织的差异表达为切入点，采用免疫组织化学的方法，确定B7-H4与胰腺癌发生、发展及预后的关系，并在此基础上研究肿瘤细胞表面B7-H4对T细胞的共刺激作用，以及抗人B7-H4抗体对胰腺癌细胞株体内、外生物学行为的影响，拓展我们对B7-H4这个共刺激分子在肿瘤免疫应答过程中作用的认识，为B7-H4分子在胰腺癌的诊断、治疗及预后判断中作用奠定理论基础，为胰腺癌的分子靶向治疗提供新的途径。. 本项目构建了160例胰腺肿瘤及瘤旁组织的组织芯片，其中包括胰腺癌140例。通过免疫组化的分析，进一步证实B7-H4蛋白在胰腺癌组织的表达升高。鉴于整体患者随访尚未达到中位生存时间，故未进行最终分析。对其中较早手术的32例胰腺癌患者的单因素及多因素分析均提示，B7-H4蛋白在胰腺癌组织中表达高的患者预后差。. 对560例不能手术的组织学或细胞学确诊的胰腺癌患者血浆中可溶性B7-H4分子（sB7-H4）的检测发现，其表达较健康志愿者明显升高。初步的研究显示，sB7-H4是通过蛋白酶酶切将胞外段从膜上剪切而成。可溶性共刺激分子是共刺激网络的重要组成部分，并参与共刺激分子途径的自我调节。sB7-H4在胰腺癌中表达的生物学意义还有待深入的探讨。. 我们成功构建了B7-H4的融合蛋白（包括B7-H4/GST融合蛋白和B7-H4Ig融合蛋白）及基因转染细胞并研制了一系列抗人B7-H4单克隆抗体，其中1株能明显刺激树突状细胞（DC）的分化和成熟。我们的研究结果证实，B7-H4蛋白能够与其在T细胞表面的未知受体结合抑制T细胞的增殖，而针对B7-H4的单抗则可促进T细胞的增殖。生物学研究发现，抗体封闭B7-H4分子后胰腺肿瘤细胞增殖发生了变化，揭示胰腺癌中B7-H4分子表达的意义以及信号在肿瘤免疫应答中的具有重要的作用。. 本课题研究发现B7-H4与胰腺癌的发生、发展密切相关。针对这B7-H4及其受体分子的各种干预策略能有效减少其它非特异性治疗的副作用，有希望成为临床干预肿瘤（如胰腺癌、乳腺癌和肺癌等）和自身免疫性疾病的理想的治疗靶分子。