下丘脑BDNF信号与代谢疾病

Along with the economic growth the modern society, dysregulation of lipid metabolism and metabolic syndromes has become one of major threats of public health. The rate of obesity and diabetes in China has been keep increasing in the past decades and the suffered population number has become the largest. More depressingly, the rate to type II diabetes in China has also risen the highest (> 10%) in the world. Unfortunately, there is lack of anti-obesity treatment and no cure for diabetes. Therefore, there is urgent need to develop treatment against lipid dysregulation and diseases.Recent decades, there are more and more evidences showing that the nervous system plays essential roles in regulating lipid metabolism. Thus, in this proposal, we focused on brain derived neurotrophic factor (BDNF), a human obesity gene. We tried to used advanced multidisciplinary approaches to study the roles of differently-spliced BDNF mRNAs, the underlying neural circuitry, the pathological signaling changes, and function of human disease alleles. We aimed to discover new rules in homeostatic regulation of lipid metabolism and their roles played in diseases, and hope to provide scientific basis for developing new approaches for anti-lipid metabolic diseases.

随着社会经济的飞速发展，糖脂代谢异常和所引发的疾病已经成为现今社会所面临的最严重的公共健康问题之一。我国人口肥胖和糖尿病的发生率正成快速增长之势，其患者人数已是世界第一；其中糖尿病的病患率（>10%）也已跃升至世界第一。令人遗憾的是，迄今为止，仍然没有安全高效的抗肥胖手段和治愈糖尿病的手段。因此，发展有效的抗糖脂代谢异常的策略刻不容缓。近来研究表明，神经系统对糖脂代谢有不可或缺的调节作用。因此，本研究将从引起人类糖脂代谢异常的神经基因——脑源性生长因子BDNF出发，综合运用神经与代谢的前沿交叉手段，分析BDNF正常功能和病理机制。这具体包括分析发挥作用的特定mRNAs类型、发挥作用的神经环路基础、研究病理状态下的信号通路的变化、以及解析人源疾病等位基因的功能。我们期望由此发现糖脂代谢调控与稳态维持的新规律和揭示代谢稳态失衡在疾病发生发展中的核心机制，为发展代谢健康新策略提供科学基础。

糖脂代谢异常和所引发的疾病已经成为现今社会所面临的最严重的公共健康问题之一。本研究从脑源性生长因子BDNF出发，综合运用神经与代谢的前沿交叉手段，分析BDNF正常功能和病理机制。初步解析了DMH的BDNF神经元及BDNF分子在进食、肥胖、产热、体温等能量代谢调节过程中的作用，目前相关工作正在修稿中。此外，通过类似的研究方法和策略，我们还开展了对捕食和体温调节机制的研究，研究了未定带对捕食（摄食）的调节机制和臂旁核神经元对体温调节变量的分类调控机制。第一部分工作主要解析了DMH的BDNF神经元和BDNF分子在体温、体重中的调节作用制。我们发现激活DMH的BDNF神经元可以显著促进小鼠的产热、活动度及脂肪的消耗并以此来升高体温;而DMH的BDNF分子则是抑制进食和肥胖所必须的，敲除DMH的BDNF分子显著增加小鼠体重。第二部分工作解析了未定带ZI神经元整合食物/猎物的相关感觉刺激、诱发暴食的机制。刺激这些神经元可诱导对高脂食物的“大吃大喝”样行为（binge-like eating）和对猎物的锲而不舍的进攻性行为；而抑制这些神经元则尤其会特异性抑制对奖赏性高脂食物（而非普通食物）的摄食量和由高脂食物诱导的体重增加，并抑制对昆虫猎物的捕食行为。并且，刺激这些神经元可诱发强烈的奖赏性动机行为，使得动物出现重复性和递进式的自我刺激。第三部分工作发现视前区控制能耗与体温的精准信号依赖于脑干的不同输入。我们发现强啡肽原Pdyn和胆囊收缩素CCK标记的神经通路，可分别抑制棕色脂肪产热和促进血管舒张。阻断Pdyn神经元，可增加脂肪产热，从而抑制高脂食物引起的肥胖；而阻断CCK神经元，则只会影响体温调节。总之，本项目鉴定了调控产热、进食和肥胖发生的BDNF神经元及分子，解析了未定带调节捕食的环路机制及臂旁核两类神经元分别调控脂肪产热和血管舒张散热的分类调节机制。初步发现糖脂代谢调控与稳态维持的新规律和揭示代谢稳态失衡在疾病发生发展中的核心机制，为发展代谢健康新策略提供了新的科学基础。