miR-221通过调控PTEN-RAS/MAPK、PTEN-TGFβ/Smad通路影响支气管哮喘发病的机制研究

Previous study showed inhibition of miR-221 suppresses the airway inflammation in asthma. miR-221 can regulate the cell function of mast cell and airway smooth muscle cell. miR-221 can activate the RAS/MAPK pathway and TGF-β/Smad pathway. The mechanism of miR-221 adjust airway inflammation in asthma may relate miR-221 regulate the cell function of mast cell and airway smooth muscle cell through activate RAS/MAPK pathway and TGF-β/Smad pathway. This study is intended to reveal the mechanism of miR-221 adjust airway inflammation in asthma. First, murine asthma model will be used to observe the effects of miR-221 on early phase and late phase of allergen-induced airway inflammation. Second, we will reveal the mechanism of miR-221 regulate the cell function of mast cell, may through activate RAS/MAPK pathway. Then, we will reveal the mechanism of miR-221 regulate the cell function of airway smooth muscle cell, may through activate TGF-β/Smad pathway. This study will clarify the function and mechanism of miR-221 on airway inflammation and provide a new target for prevention and treatment of asthma.

前期发现，特异性下调miR-221能抑制支气管哮喘小鼠模型的气道炎症。miR-221能调节肥大细胞和气道平滑肌细胞的功能。基因芯片显示，miR-221能激活RAS/MAPK通路和TGF-β/Smad通路。提示miR-221通过调节RAS/MAPK通路和TGF-β/Smad通路，实现对肥大细胞和气道平滑肌细胞功能调节，最终改变支气管哮喘气道炎症。本项目拟在动物水平，观察miR-221对支气管哮喘模型早期气道炎症和慢性气道炎症的影响。在肥大细胞中，验证miR-221通过调节PTEN-RAS/MAPK通路，实现对肥大细胞功能的调控。在气道平滑肌细胞中，验证miR-221通过调节PTEN-TGF-β/Smad通路，实现对气道平滑肌细胞功能的调控。本研究将阐明miR-221调控支气管哮喘气道炎症的作用机制。并可为支气管哮喘的防治提供新的理论参考与潜在的靶标。

近十余年来我国儿童支气管哮喘的患病率有明显上升趋势，1990年全国0-14岁儿童支气管哮喘患病率调查为0.91%，2000年我国儿童的患病率上升到1.5%。世界卫生组织认为：支气管哮喘造成的社会负担超过艾滋病与肺结核的总和，全球支气管哮喘发病率平均每10年增加50%，全世界支气管哮喘患者已逾2亿。目前支气管哮喘的发病机制仍不十分明确。本研究重点阐述miR-221与支气管哮喘的关系。.研究发现miR-221可以刺激肥大细胞分泌IL-4增多，抑制miR-221则使得肥大细胞分泌IL-4降低。而miRNA-221对P815分泌IL-4的调节作用是通过PTEN、磷酸化P38蛋白来实现的。同时miR-221能调控肥大细胞的脱颗粒功能，.miR-221通过PI3K/Akt/PLCγ/Ca2+ 信号通路促进 IgE介导肥大细胞脱颗粒，非NF-κB依赖性途径。在支气管哮喘重要的效应细胞平滑肌细胞中，miR-221通过活化PI3K/AKT信号通路来促进气道平滑肌细胞外基质的表达。阐明了miR-221对肥大细胞和平滑肌细胞的功能调控及机制。本研究还在动物水平说明调控miR-221可以调节支气管哮喘模型的气道炎症。.本研究明确了miR-221对肥大细胞分泌和脱颗粒的调控及机制；miR-221对平滑肌细胞功能的调控及机制；miR-221在哮喘模型中的作用。为进一步阐明支气管哮喘的发病机制，寻找新的干预靶点提供了依据。.本研究已发表SCI论文4篇（标注本项目资助），已接受待发表SCI论文1篇。