Aurora激酶家族调控细胞有丝分裂的机理研究

Aurora激酶家族是广受关注的细胞周期调节因子，它们参与调控了中心体功能、纺锤体装配、胞质分裂等一系列有丝分裂的重要过程，保证遗传物质在亲代和子代细胞间稳定的传递。本项目利用免疫共沉淀结合蛋白质质谱的实验方法，鉴定出三个Aurora A和Aurora B未知的共同的下游作用因子。进一步的研究将利用生物化学、分子生物学、细胞生物学以及生物信息学等多种实验手段，并采用爪蟾卵提取物和细胞等实验体系，研究Aurora A和Aurora B对这些下游作用因子的调控机制以及这些调控通路在有丝分裂中发挥的功能，以期对细胞有丝分裂事件有更深入的认识。同时，本项目将通过对Aurora A和Aurora B共同调控同一底物的模式进行深入探讨，首次致力于研究Aurora激酶家族成员之间可能存在的协同作用，在Aurora激酶的调控机理方面可能获得突破性的成果。

细胞周期正常进行是生命活动的基本保证。Aurora激酶家族是广受关注的细胞周期调节因子，它们参与调控了中心体功能、纺锤体装配、胞质分裂等一系列有丝分裂的重要过程，保证遗传物质在亲代和子代细胞间稳定的传递。本项目利用免疫共沉淀结合蛋白质质谱的实验方法，鉴定出4个Aurora激酶未知的下游作用底物。进一步的研究利用生物化学、分子生物学、细胞生物学以及生物信息学等多种实验手段，并采用爪蟾卵提取物和细胞等实验体系，分别研究了Aurora A和Aurora B对这些下游作用因子的调控机制以及这些调控通路在有丝分裂中发挥的功能。此外，本项目首次致力于研究Aurora激酶家族成员之间可能存在的协同作用。课题取得的主要成果包括：.(1).发现肿瘤相关蛋白TACC3受到Aurora A的磷酸化修饰，进而获得结合网格蛋白Clathrin的能力并且被募集到纺锤体及其两极上，参与调控了纺锤体的装配。.(2).揭示了微管结合因子TPX2在调控纺锤体长度方面的新功能。受到Aurora A磷酸化修饰的TPX2调控了微管稳定因子CLASP1和微管解聚蛋白Kif2a之间的功能平衡，从而维持正常的微管动态变化和恒定的纺锤体长度。.(3).揭示了细胞有丝分裂过程中染色体形态变化的一种新调控机制。Aurora B通过磷酸化修饰Repo-Man，进而改变后者与PP1γ的结合能力，从而决定了PP1γ能否被募集到染色体上，执行其去磷酸化染色体蛋白和促进染色体去凝集的功能。.(4).发现微管结合蛋白PRC1参与了有丝分裂早期染色体列队的调控。PRC1同时受到Aurora A和Aurora B的磷酸化调控，前者对其在纺锤体微管正端的富集非常重要，而后者则加强了PRC1与动粒蛋白CENP-E的结合能力。二者协同作用的结果保证了PRC1正常的发挥功能。. 综合以上四方面，本项目在Aurora激酶的分子调控机理方面获得突破性的成果，丰富了对激酶的调控网络的认识，加深了对细胞有丝分裂事件的理解。课题目前共发表学术论文9篇（含SCI检索期刊7篇，包括PNAS、JCS、JBC和Cell Research等国际重要期刊，另外英文书籍章节1篇和核心期刊1篇），另有多篇论文正在审稿过程中。