PKCε 磷酸化MIIP进而通过抑制RelA去乙酰化促进结直肠癌转移

Colorectal cancer (CRC) is a major worldwide health problem owing to its high prevalence and mortality rates. EGFR signaling is implicated in NF-κB activation. However, the concrete mechanisms by which the core transcriptional factor of NF-κB signaling pathway, RelA/p65 is regulated under EGFR activation remains to be further clarified. Currently, we have found that EGF stimulation induced PKCε-dependent interaction between MIIP and RelA in the nucleus, and MIIP was able to be phosphorylated by PKCε. In addition, depletion of MIIP blocked RelA Ac-K310 levels and thereby tumor cell invasion induced by EGF. These results suggest PKCε -MIIP-RelA signaling pathway would be importantly implicated in CRC tumor metastasis. In the present project, we are going to further investigate the molecular mechanism by which MIIP regulates RelA-mediated CRC tumor metastasis. In addition, we will utilize the cancer cell lines and mice tumor model to test the effects of PKCε -MIIP-RelA signaling pathway on CRC tumor metastasis. Finally, we will set forth to examine the relationship between status of MIIP phosphorylation, RelA Ac-K310 and patient survival. Taken together, here we expect to uncover the functional role of MIIP in EGF-induced RelA activation and the relevant effects on CRC tumor metastasis.

因发病率高和致死率高，结直肠癌成为威胁到人类健康的重要因素之一。RelA是 NF-κB信号通路中心转录因子，在肿瘤转移中起着重要作用。已有研究表明：EGFR信号通路能够激活NF-kB信号通路，然而RelA在此背景下调节分子机制有待进一步阐明。我们前期研究发现：EGFR信号通路激活促进细胞核中RelA与MIIP特异结合；进而PKCε活性介导了RelA与MIIP相互作用，并且PKCε能够磷酸化MIIP；MIIP敲低削弱EGF诱导的RelA乙酰化水平及转录活性，结直肠癌细胞侵袭转移。本项目拟研究：MIIP在EGFR信号通路激活背景下调节RelA乙酰化水平及转录活性，从分子、细胞和动物水平揭示结直肠癌肿瘤侵袭转移的作用机制；分析临床肿瘤样本MIIP磷酸化、RelA乙酰化与病人预后的相关性。本项目将阐明MIIP调节EGF-NF-κB信号通路的分子机制以及其在结直肠癌肿瘤中的作用。

结直肠癌是威胁人类健康的重要因素之一。RelA是NF-κB信号通路中心转录因子，在肿瘤转移中起着重要作用。已有研究表明：EGFR信号通路能够激活NF-kB信号通路，然而RelA在此背景下调节分子机制有待进一步阐明。我们发现PKCε磷酸化MIIP可以保护RelA不被HDAC6去乙酰化，从而增强 EFGR刺激的 RelA转录活性和结肠肿瘤侵袭转移。进一步研究还发现，除了PKCε活性外，MIIP 磷酸化还受去磷酸化酶PP1的负性调节，并且这一对正负调节作用在MIIP的保守位点，Ser303。因此，MIIP在不同的信号和环境条件下负调节 HDAC6对RelA的作用，同时导致相反的结果。研究揭示了在EFG-PKCε信号传导激活下MIIP调控肿瘤侵袭转移的新机制。项目研究成果在Nature Communications期刊上发表。. 我们继续探索结直肠癌发展相关分子机制。6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 (PTPS) 参与四氢生物蝶呤(BH4)的从头合成。BH4可作为一氧化氮合成酶(NOS)活化所需的辅酶因子。以往BH4合成代谢通路在肿瘤发展中的功能及其相关机制鲜有报道。我们项研究发现早期肠癌中PTPS高表达，低氧条件下AMPK介导了PTPS-Thr58磷酸化;此磷酸化促进了PTPS与护送TGF-β的分泌的LTBP1的结合，并且进一步促进了iNOS与LTBP1的结合。在iNOS-PTPS-LTBP1复合物中，PTPS介导的BH4产生促进了iNOS的活化即NO的产生，从而有效促进了LTBP1 S-亚硝基化，最终导致相关蛋白酶体介导的LTBP1蛋白降解。该研究发现了通过BH4生物合成途径调节LTBP1-TGF-β信号的潜在分子机制，并突出了PTPS对肿瘤生长的特殊作用。相关研究成果在Molecular Cell期刊发表。