线粒体自噬介导的树突状细胞异常分化在手术创伤后T淋巴细胞功能障碍中的机制研究

Surgery is one of the mainstay treatment for the majority of patients with solid tumours, but the stress response caused by surgical trauma aggravates the inhibition of immune function and increases the risk of tumor metastasis. The specific mechanisms have not been elucidated. In our preliminary study, we found that surgical stress-derived erythropoietin (EPO) inhibited dendritic cell (DC) mitophagy and the expression of Notch receptor DLL4 on DCs, with decreased Th1 and cytotoxic T cells (CTLs). Our in vitro experiments further confirmed that addition of EPO could inhibit the DC mitophagy and expression of DLL4 on DCs in a dose-dependent manner. Given that DLL4 level on DCs directly affects T-cell function, we presume that upregulation of EPO under surgical trauma stress may affect the mitophagy-mediated differentiation of DLL4+ DCs, resulting in the inhibition of T-cell immune response. In the present study, we will focus on the mechanisms that abnormal mitophagy of DLL4+ DCs suppresses T-cell immune response. This project will provide a novel theoretical basis for DLL4+ DCs -based cellular immunotherapy in patients undergoing cancer surgery.

手术是实体肿瘤的主要治疗方式之一，但手术创伤所致应激反应加重了对机体免疫功能的抑制，增加了肿瘤转移的风险，其具体机制仍未阐明。项目组前期研究发现，手术应激产生的促红细胞生成素（EPO）可抑制机体树突状细胞（DCs）线粒体自噬以及Notch受体DLL4表达，并伴随Th1与细胞毒性T细胞（CTLs）数量下降；体外实验进一步证实，在模拟体内微环境的诱导培养体系中，加入EPO可抑制DCs线粒体自噬与DLL4的表达并呈浓度依赖性。鉴于DCs表面DLL4的表达水平可直接影响T细胞功能，我们推测：术后EPO应激上调导致线粒体自噬介导的DLL4+ DCs分化异常，可能是抑制T细胞免疫应答的重要原因。本项目拟进一步研究，DLL4+ DCs发生线粒体自噬异常，进而抑制T细胞免疫应答的作用机制，以期阐明手术创伤引起T淋巴细胞功能障碍的新机制，为建立以DLL4+ DCs分化诱导为核心的免疫治疗新策略提供理论依。

手术是实体肿瘤的主要治疗方式之一，但手术创伤及伴随的应激反应却可以加重对机体免疫功能的抑制，增加术后肿瘤转移复发的风险。基于我们已有的前期工作基础，本项目发现手术创伤及应激可导致Tregs中类泛素蛋白NEDD8的表达增加。敲除NEDD8可通过部分恢复CD8+T细胞和DC细胞介导的抗肿瘤免疫来抑制结肠癌细胞的肺转移。此外，通过敲除或抑制NEDD8，手术创伤、应激后小鼠中Treg线粒体自噬和线粒体呼吸加剧。这些研究结果表明，肿瘤术后的转移和复发与手术创伤应激诱导的NEDD8表达增强和Tregs的免疫抑制功能相关。本项目使用手术应激后小鼠肿瘤模型，从分子、细胞、动物和临床研究等多方面，阐明手术创伤应激抑制T细胞介导的细胞免疫应答的作用机制，结合干预手段，研究和探索术后免疫抑制的细胞和分子机理。在此基础上，建立围术期免疫保护新策略，为减轻患者术后T淋巴细胞功能障碍，减少术后转移复发提供新思路。