基于钌-铜双金属催化惰性C-H键和醇类C-O键炔基化反应研究

Inspired by the need for green and sustainable chemistry, modern synthetic chemists have been seeking general and practical ways to construct complex molecules while maximizing atom economy and minimizing synthetic steps. Considerable progress has been made to fulfill these goals by taking advantage of transition-metal-catalyzed transformations with diverse and tunable reactivities. Particularly, The conversion of inexpensive, saturated hydrocarbon feedstocks into value-added speciality chemicals using regiospecific, catalytic functionalization of alkanes and alcohols is a major goal of organometallic chemistry. By using alkenes, alcohols as well as amines, which are widely existed in nature products and phamaceutical molecules, as the starting material, this project utilized Ru-Cu bimetallic catalytic system to research their catalytic activities and reaction mechanism and further applied them for the green and selective transformations. Through the direct conversion of the abundant while inert aliphatic Csp3-H bonds and alcohols C-O bonds into value-added alkynylation products, this project not only could enrich the connotation of the organic synthetic chemistry and green chemistry, but provide new insight into the efficient transformations of the sustainable sources in nature, and could finally build a harmonious and sustainable society.

实现绿色、高效、高选择性的合成与转化是具有挑战性和战略性意义的研究课题，其中过渡金属催化的烷烃的Csp3-H键和醇类C-O键的直接转化一直是有机合成化学研究中最为活跃的领域之一，也是金属有机领域非常具有挑战性的课题之一。本项目以天然产物、药物分子最常见的烷烃、胺类、醇类衍生物为底物，通过钌-铜双金属协同催化的催化活性及作用机制的研究，进而发展系列绿色、高效、高选择性的催化方法，为合成多种具有潜在生物活性的含炔基骨架的衍生物的合成奠定基础。项目的完成不仅可以发展过渡金属催化惰性Csp3-H键和醇类衍生物的C-O键的炔基化反应的新方法、新技术，还将丰富有机合成化学和绿色有机化学的内涵，进而实现对这类自然界可持续的资源的高效转化为高附加值的大宗产品提供新思路。

在双金属协同催化的Sonogashira反应，以及近几十年里碳氢键活化领域取得的巨大进展的启发下，我们发展了以常见的易转化的、具有广泛实用性的弱配位导向基如酯基、酮羰基、一级磺酰胺等来协助碳氢键的炔基化反应。我们发现了三价铱与一价银的催化体系可以有效实现上述弱配位导向基促进的碳氢键炔基化反应，并可以应用于具有生物活性的flavone，xanthone以及药物分子fenofibrate、probenecid、succinylsulfthiazole和celecoxib的区域选择性后期修饰中。.在上述三价铱与一价银的催化体系应用于含有多个官能团的复杂分子的区域选择性修饰中，我们总结出了常见的官能团在金属催化碳氢键活化中表现出的导向优先性：R1CONHR2, R1CONR2R3, NHCOR > SO2NH2 > CO2R; N-heterocycle > SO2NH2; CONR1R2> SO2NR1R2。该思想也有可能进一步应用于复杂药物、材料分子的区域选择性后期修饰中。. 在研究烷基酮协助的Csp3-H键炔基化反应中，我们发展了烷基酮与亲核试剂如胺类或有机硼酸化合物的分子间多次脱氢偶联反应。该催化体系还实现了由环己酮出发的间位官能团的苯酚的简捷合成。. 我们还探索了亚胺类多功能性的官能团在催化碳氢键活化中的应用，主要是基于以下考虑：1）亚胺酯底物易合成，原料为来源广泛；2）亚胺酯是一类具有中等强度导向能力，且易转化的官能团。亚胺酯上述特征有望提升该类过程的实用性，包括经历碳氢键活化串联反应构建高度功能化的复杂分子，产物可以进一步转化以便快速构建相关功能分子库。. 研究表明亚胺酯与烯丙醇类化合物可以在金属催化下，经历多次碳氢键、碳碳键活化的串联反应，得到多取代含氮杂环衍生物。更为重要的是，我们还通过催化体系的调控，实现了多种含氮稠环的选择性合成。考虑到含氮稠环在天然产物和有机光电材料中的应用潜能，结合该碳氢键、碳碳键活化串联反应的官能团兼容性，我们还实现了天然产物onychine的高效全合成。. 此外，考虑到炔烃的丰富反应活性，我们还发展了廉价金属如锰盐和铜盐催化的涉及炔烃的自由基加成串联反应，实现多取代C3-硫醚类多取代吲哚衍生物以及咪唑并含氮杂环类具有潜在生物活性的复杂分子的简捷合成。