丙酮醛在胰岛素抵抗相关脂质代谢异常和动脉粥样硬化形成中的作用与机制研究

胰岛素抵抗可以使心血管疾病发病风险大大提高，但是胰岛抵抗是如何引起脂代谢异常和动脉粥样硬化等心血管病变，其生化分子机制有待深入研究。丙酮醛（Methylglyoxal, MG）是葡萄糖代谢的内源性中间产物，与胰岛素抵抗有很强的相关性，MG可导致脂质代谢异常、氧化应激及炎症通路的激活，在胰岛素抵抗及心血管事件发生中可能起到关键的介导作用。本课题利用我们建立的独特的胰岛素抵抗仓鼠模型，探讨MG在氧化应激（ROS和RNS）、炎症反应（ERK、p38、JNK、NFκB ）、VLDL的产生（TG，VLDL，LDL 和ApoB）和脂蛋白修饰（LDL 和HDL）等脂代谢紊乱、以及血管新生内膜的形成中的作用，研究MG 是否是导致和加速动脉粥样硬化发展以及血管内膜损伤及狭窄发生的关键因素。本课题着重关注胰岛素抵抗与心血管事件的关系，为更为有效的预防和控制胰岛素抵抗及其心血管疾病并发症的发生提供有效的靶标。

胰岛素抵抗可以使心血管疾病发病风险大大提高，但是胰岛抵抗是如何引起脂代谢异常和动脉粥样硬化等心血管病变，其生化分子机制有待深入研究。丙酮醛（Methylglyoxal, MG）可导致脂质代谢异常、氧化应激及炎症通路的激活，在胰岛素抵抗及心血管事件发生中可能起到关键的介导作用。本项目研究中，⑴检测胰岛素抵抗模型鼠的血清中MG浓度，明确MG与ROS、RNS等过氧化物之间的关系；⑵明确MG与炎症反应标志物之间的关系；同时确定信号分子的激活状态和胰岛素受体表达情况；⑶明确MG引起的胰岛素抵抗中的脂代谢紊乱情况，及其是否通过增加富含TG的VLDL的产生来实现；⑷观察和测定经过MG治疗的胰岛素抵抗模型仓鼠体内动脉粥样硬化的情况，来验证胰岛素抵抗中的MG是导致和加速动脉粥样硬化发展的关键因素；⑸明确MG对导管损伤后，颈动脉血管新生内膜增生的影响。我们还将检测MG的清除剂对MG诱导的血管新生内膜的影响，找出有效的治疗药物。研究发现，⑴高果糖饲养后，MG水平显著高于对照组（513.33±58.29 vs.190.40±52.94nmol/L,p<0.01），而同时饲喂二甲双胍组MG水平发生显著降低（238.00±42.00 vs.513.33±58.29nmol/L,p<0.05)。外源MG刺激能够减少MIN6及INS-1胰岛瘤细胞内ROS的产生，并通过上调UCP-2和JNK/P38的表达，从而抑制细胞内胰岛素的分泌；⑵MG和果糖促使大鼠颈动脉内膜血管平滑肌细胞（SMC）炎症标志物JNK和NFκB的表达显著增加（p<0.01），MMP-9和MMP-2活性增加，而胰岛素的信号分子（磷酸化的IR、IRS-1及AMPKa）的表达水平显著下降（p<0.01）；⑶与正常饮食喂养的大鼠相比，果糖喂养的大鼠血清内MG、葡萄糖、胰岛素和总胆固醇以及VLDL等均出现显著上升（p<0.05），而二甲双胍可以有效地改善这一变化；⑷MG的增加参与了果糖诱导的胰岛素抵抗形成并加剧球囊损伤所致的内膜增生，而二甲双胍也可以显著改善这一过程；⑸在胰岛素抵抗状态下，模型大鼠颈动脉球囊损伤后颈动脉血管反应性降低，颈动脉内膜增生显著，二甲双胍治疗可以显著减缓这一过程。本课题着重关注胰岛素抵抗与心血管事件的关系，为更为有效的预防和控制胰岛素抵抗及其心血管疾病并发症的发生提供有效的靶标。