观察性研究中混杂控制的后置/外置辅助变量因果推断模型研究

This is the era of health care big data and precision medicine, observational studies are specially favored. However, because of the lack of randomness, it is difficult to avoid the confounding bias (especially the bias caused by a large number of unmeasured or unobservable confounding factors), which distort the causal effect and even lead to erroneous conclusions. Theoretically, methods such as propensity score and instrumental variables can be used to control bias, but challenges still exist in practice. Under the guidance of structured causal graphic model theory, this project utilizes the information of "temporal difference" in longitudinal study or "spatial difference" in cross-sectional study, and set "Postpositive auxiliary variable" in temporal dimension or "Extrapositive auxiliary variable" in spatial dimension; then, the causal effect of exposure to outcome can be accurately estimated by using traditional regression or related strategies under the framework of counterfactual causality, with only exposure and outcome data themselves. Anticipated Objective: To construct a theoretical system of causal inference of postpositive/extrapositive auxiliary variables for controlling confounding bias in observational studies. The realization of the goal can not only effectively control the confounding bias in longitudinal observation, real-time detection of functional magnetic resonance, cross-sectional omics data analysis of tumor, but also approach causal effect; in addition, it will enrich the causal inference theory and make the observational studies play an important role in biomedical research.

当今健康医疗大数据及精准个性化医学时代，观察性研究备受青睐。然而，因其缺乏随机化，难以避免混杂偏倚(尤其是大量未测量或不可观察混杂因子所致的偏倚)，从而歪曲因果效应甚至导致错误结论。理论上倾向性得分、工具变量等可控制混杂，但实践中仍面临种种挑战。本项目在结构化的因果图模型指导下，巧妙利用大多数观察性研究所具备的纵向“时间差”或横断面“空间差”信息，在时间维度上设置“后置辅助变量”或在空间维度设置“外置辅助变量”；进而，仅用暴露与结局的测量数据自身，在反事实因果框架下运用常规回归或相关策略就能准确估计并检验暴露对结局的因果效应。预期目标：构建观察性研究中混杂控制的后置/外置辅助变量因果推断理论方法体系。实现目标，不仅能有效控制纵向观察性研究、功能磁共振等实时检测、肿瘤等横断面组学检测数据分析中的混杂偏倚而逼近因果效应；而且，将丰富发展因果推断理论方法，发挥观察性研究在生物医学研究中的优势。

当今健康医疗大数据及精准个性化医学时代，观察性研究备受青睐。然而，因其缺乏随机化，难以避免受到未知混杂偏倚的影响，从而歪曲因果效应，甚至导致错误结论。本项目在结构化因果图模型的指导下，巧妙利用大多数观察性研究所具备的纵向“时间差”或横断面“空间差”信息，在时间维度上设置“后置辅助变量”或在空间维度设置”外置辅助变量”，提出了时间序列框架下的阴性对照暴露方法，可以控制随时间变化的未知混杂；提出了双混杂辅助变量方法，可以借助两个现有的已知混杂控制其他未知的混杂；提出了暴露-中介-结局的特定路中介效应统计量，将中介方法拓展到多个中介和多条通路中，为不同状态下的因果网络中特定通路的识别开拓了新思路，并将方法应用于甲基化数据中。在本项目的支持下，构建了山东多中心健康管理纵向观察队列数据库、英国生物银行（UKB）队列数据库和山东食管癌病例-对照研究数据库。此外，将可以控制未知混杂的孟德尔随机化方法应用于探索血清尿酸与代谢综合征（及其组分）的关系；体表面积、身高和体脂率对心血管疾病的因果关系、乳腺癌和卵巢癌的因果关系、胆红素到心血管疾病的因果关系等一系列医学问题中。构建的观察性研究中混杂控制的后置/外置辅助变量因果推断理论方法体系不仅能有效控制纵向观察性研究、功能磁共振等实时检测、肿瘤等横断面组学检测数据分析中的混杂偏倚而逼近因果效应，而且，丰富发展了因果推断理论方法，发挥了观察性研究在生物医学研究中的优势。