类固醇激素受体辅激活子-3（SRC-3）在胆管癌发生和发展中的作用及其机理

近年来研究发现雌激素受体（ER）在胆管癌细胞增殖中具有重要作用，我们前期研究表明类固醇激素受体辅激活子-3（SRC-3）作为ER辅激活因子，表达下调后会抑制胆管癌细胞的生长。在此基础上，本项目通过免疫组织化学技术检测SRC-3在胆管癌变组织中表达情况及临床意义；运用基因沉默技术和病毒载体过表达技术研究SRC-3的表达变化对胆管癌细胞的生长与成瘤、迁移与侵袭及耐药性的影响；探讨SRC-3对ER信号通路及AKT、IGFR及HER2等其他相关通路的影响，将SRC-3与胆管癌发生发展有关的多条信号通路有机联合起来，以论证SRC-3通过促进ER的转录活性并参与调控AKT、IGFR、HER等信号通路来影响胆管癌发生发展的假说，以期揭示SRC-3在胆管癌发生发展中的作用及分子机制，为寻找更为安全有效的治疗靶点提供新思路。

本项目历经三年重点探讨了类固醇激素受体辅激活子-3即转录辅激活因子AIB1在胆管癌发生发展中的作用及相关分子机制。对临床胆管癌样品以及胆管癌细胞株的研究,我们发现转录辅激活因子AIB1在50%的胆管癌癌变组织及细胞株中高表达。下调AIB1的表达能使细胞周期阻抑在G2/M期，并且AIB1对胆管癌细胞的增殖及耐药中具有重要的调控作用，AIB1可通过调控Akt信号通路而影响细胞周期蛋白Cyclin A、Cyclin B及Cdk1等的表达，从而促进细胞的增殖,同时也能促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达而抑制细胞凋亡。此外，AIB1还能通过Nrf2信号通路调节抗氧化基因GPx2、GCLC及GCLM的表达而抑制细胞内ROS的积聚，从而促进Bcl-2的表达并抑制细胞凋亡；另一方面也可以调控与药物外排有关的转运蛋白ABCC2及ABCG2的表达而提高细胞的药物排外能力, 进而提高了胆管癌细胞对化疗药物的耐受能力。由此，我们认为AIB1促进胆管癌细胞的增殖和耐药。相关文章发表于国际肝脏病学主流杂志《Hepatology》上。. 另外, 通过药物实验研究, 发现化疗药物索拉非尼能通过诱导细胞凋亡抑制胆管癌细胞株QBC939的增殖，索拉非尼在转录后水平下调抗凋亡蛋白Mcl-1、cFLIPL和bcl-2的表达, 而对胆管癌细胞SK-ChA-1细胞联合药物试验发现,索拉非尼联合他莫昔芬能抑制胆管癌细胞的增殖，在细胞株SK-ChA-1中，两药的协同作用最明显，在细胞株Mz-ChA-1，他莫昔芬仅和高浓度的索拉非尼联用时出现协同作用。我们还探讨了三维可视化系统在肝门部胆管癌治疗中的应用价值，按照根治理念手术，术后比较实际手术方案与预手术方案的区别，发现模拟手术方案与实际手术方式符合率为9/10。最终得出三维可视化系统在肝门部胆管癌治疗中具有一定的临床应用价值。. 本课题共发表论文5篇,其中SCI论文1篇；其余4篇论文发表于中华核心杂志。本项目构建的PcDNA3.1（+）-Fbw7质粒成功申请了国家授权专利，专利号：201310319435.8。. 本项目中相关研究成果《有关胆管癌的临床与基础研究》获得2013年福建省科技进步二等奖；《有关胆管癌的耐药机制及药物筛选相关研究》获得厦门市科技进步二等奖；项目主持人李文岗教授获得了厦门市三年一评的“厦门市科技创新杰出人才奖”