抑制性受体TIGIT高亲和力抗体的结构基础

Antibodies against inhibitory immune receptors, function as blocking drugs, have made great success in the cancer therapy. The blockage of inhibitory receptor TIGIT has been shown to enhance the tumor-cell-killing activity of immune cells. We and others have shown that monoclonal antibody against mTIGIT can significantly inhibitor the tumor growth in vivo. To date, there is no anti-hTIGIT antibody available in cancer treatment or clinical trials. As a result, the goal of this project is to prepare functional anti-hTIGIT antibody, determine the antigen epitopes by the antigen: antibody complex structures, and use yeast-display to optimize the antibody, to obtain high-affinity antibody against hTIGIT. We have accumulated a wealth of experience in the preparation anti-mTIGIT antibody. The collaboration with Shanghai Institute of Biological Science, CAS and National Center for Protein Science at Shanghai Synchrotron in structural biology provides us a guarantee in the completion of the project’s research objectives. This project is an in-depth exploration of our group in immunotherapy drug discovery and will provide the theoretical basis for the development of novel antitumor drugs.

针对免疫抑制性分子抗体,作为阻断药物，已在肿瘤治疗领域取得了较大的成功。阻断人抑制性受体TIGIT能够激活并增强免疫细胞的肿瘤杀伤能力。本课题组以及其他学者已有研究表明抗小鼠TIGIT的单抗能显著抑制肿瘤在小鼠体内的生长。目前还没有抗人TIGIT抗体应用于肿瘤治疗和临床试验。因此抗人TIGIT功能性抗体具有很好的应用前景和市场价值。本项目的目标是制备抗人TIGIT功能性抗体，通过解析抗体:抗原复合物的结构确定抗原表位，并进一步利用酵母展示技术优化抗体，从而获得高亲和力的抗体。本课题组前期已成功制备出抗鼠TIGIT功能性单抗，为本项目的开展积累了丰富的经验。通过与合作单位中国科学院上海生命科学研究院的合作，利用上海光源大装置，在结构生物学方面开展深入合作，为完成本项目的科研目标提供了保障。该项目是我们在免疫治疗药物研发方面的深入探索，能够为开发具有应用转化价值的新型抗肿瘤药物提供理论依据。

TIGIT 是一个重要的免疫抑制受体，是一个非常具有潜力的肿瘤治疗阻断性靶点。 这个项目旨在通过筛选获得高亲和力的TIGIT抗体，同时建立一个结构生物学平台，与上海同步辐射加速器联合开展结构生物学、免疫学相关的研究。在过去的3年中，本项目圆满完成了本项目设立的目标，同时有部分扩展。比如利用建立的晶体学平台，解析了一系列重要的免疫分子的结构，包括TIGIT与抗体Fab 复合物结构，DR3受体胞内区结构，NLRP1 CARD结构等。建立和完善了重链抗体筛选制备和评估的平台。2020年初新冠病毒突发后，利用受到本项目资助所建立的研究平台，在新冠抗疫过程中，发挥了积极的作用。本项目的成果包括解析了超过10个结构（pdb），发表了14篇论文，对结构生物学、免疫学、抗体生物学等领域作出了一定贡献。