Ezh2介导的组蛋白H3K27三甲基化水平变化在视网膜色素变性中的作用及机制研究

Retinitis pigmentosa (RP) is a group of inherited retinal degenerative diseases causing progressive loss of photoreceptors. Numerous gene mutations are identified to be related with RP, but epigenetic modifications may also be involved in the pathogenesis. Previous studies suggested that both DNA methylation and histone acetylation regulate photoreceptor cell death in RP mouse models. However, the role of histone methylation in RP has never been investigated. Our previous work found that trimethylation of several lysine sites of histone H3, including lysine 27 (H3K27me3), increased in the retinas of rd1 mice. Histone methylation inhibitor DZNep significantly delayed the photoreceptor loss and improved the vision function of rd1 mice. Accordingly, the purpose of this study is to further investigate the effect of H3K27me3 in the pathological process of rd1, as well as deeply understanding the role of epigenetic regulation in the differentiation and function of photoreceptors. We speculate that the outcomes from this project will provide deeper insights to knowledge and experimental support for the effective treatments of photoreceptor degeneration diseases.

视网膜色素变性 (Retinitis pigmentosa RP) 是一类常见的以光感受器细胞进行性丧失为主要特点的遗传性视网膜退行性疾病。虽然目前已有诸多致病基因被确认与RP的发病密切相关，但其具体机制尚不清楚。随着研究的深入，表观遗传调控被认为与视网膜退行性变中光感受器细胞的丢失密切相关。近年来有研究发现在RP动物模型中，光感受器细胞的死亡与DNA的甲基化和组蛋白乙酰化密切相关。但表观遗传学中的另一主要修饰方式，组蛋白甲基化与RP之间的关系目前尚无相关报道。我们前期研究发现rd1小鼠视网膜中组蛋白赖氨酸三甲基化水平明显升高，利用DZNep抑制视网膜内H3K27me3水平可减缓rd1小鼠光感受器细胞的凋亡。因此本研究拟进一步探讨视网膜内H3K27me3水平变化在rd1病理过程中的作用及可能的机制，以深入认识表观遗传调控在感光细胞的分化和功能中的作用，为新的治疗靶点研发提供思路和科学依据。

视网膜色素变性 (Retinitis pigmentosa RP) 是一类常见的以光感受器细胞进行性丧失为主要特点的遗传性视网膜退行性疾病。最近的研究发现，表观遗传调控与视网膜退行性变中光感受器细胞的丢失相关。我们前期研究发现视网膜色素变性rd1小鼠视网膜中组蛋白赖氨酸三甲基化水平明显升高，利用DZNep抑制视网膜内H3K27me3水平可减缓rd1小鼠视网膜光感受器细胞的凋亡，保护视功能。本研究以视网膜内H3K27me3水平变化为切入点，进一步探讨视网膜内H3K27的三甲基化水平变化在视网膜退行性病变病理过程的作用及其可能的机制，结果发现：1.在rd1小鼠视网膜中组蛋白H3赖氨酸三甲基化水平，尤其是27位点的三甲基化水平显著升高，给予甲基转移酶抑制剂DZNep下调H3K27me3水平，可延缓rd1小鼠视网膜光感受器细胞的死亡，抑制外核层的变薄，减轻视网膜的功能损害；2.DZNep可抑制rd1小鼠视网膜内钙蛋白酶活性的升高，重新激活下调的PI3K-Akt、Wnt等信号通路，促进光感受器细胞的再分化。说明DZNep的视网膜保护作用机制可能与其同时协调多条信号通路有关；3.PI3K-Akt信号通路抑制剂LY294002可以逆转DZNep对rd1小鼠视网膜的保护作用，重新上调Ezh2和H3K27me3的表达，说明DZNep在rd1小鼠视网膜中的保护作用主要是由PI3K-Akt信号通路所介导的。4.在NMDA诱导的视网膜退行性病变小鼠模型上，同样观察到Ezh2和H3K27me3水平的升高，给予DZNep处理后可有效减少RGCs 的凋亡，抑制内核层变薄，改善 NMDA 导致的视网膜功能损害，其保护机制同样与调节PI3K-Akt信号通路有关。这些结果从表观遗传的角度证实了其在视网膜退行性病变中的作用，为此类疾病的研究提供新的思路和靶点。