哺乳期乳腺摄碘信号传导网络及不同碘水平对其影响的机制研究

The suitable trophic level of iodine for pregnancy and lactation women is the foundation for the normal development of brain in the next generation. It has been attracting a wide attention of the domestic and foreign researchers in recent years. In previous studies, our group found that the parental generation had a protection mechanism of alleviating iodine deficiency or excess in the next generation by mediating breast iodine-intake ability, and this ability changed with hormones and cytokines. On this basis, we propose, in this study, to explore how lactation breasts implement the NIS signal transduction of iodine-intake at the levels of gene transcription and protein by population, animal and cell experiments, how TSH, E2 and IGF-1 mediate NIS expression in lactation breasts by studying the signaling pathways of TSH-TSHR-cAMP-PKA, MEK-ERK and PI3K-Akt, and the signal transduction network of iodine intake of lactation breast through studying the crosstalk among the signaling pathways. We shall study how the signaling pathways change at different iodine levels to fill the gaps of signaling pathways of iodine intake of lactation breasts and to provide the scientific evidence for the mechanism of the harm of iodine deficiency and iodine excessive, and valuable reference material for diagnosis and treatment of breast cancer by radioactive iodine.

妊娠期和哺乳妇女适宜的碘营养水平是保证下一代大脑正常发育的基础，近年来得到国内外学者的广泛重视。本课题组在前期研究中发现哺乳期母体存在通过调节乳腺摄碘能力减轻子代碘缺乏或碘过量的保护机制，且乳腺的摄碘能力受到激素和细胞因子的影响，在此基础上，本项目拟通过人群实验、动物实验和细胞实验3部分的研究，从基因转录水平和蛋白水平，探讨哺乳期乳腺如何实现NIS摄碘的信号传导，选择TSH- TSHR- cAMP-PKA信号通路、MEK-ERK信号通路和PI3K-Akt信号通路进行研究，探索TSH、E2和IGF-1如何调节哺乳期乳腺NIS的表达，并通过研究各信号通路之间的交互作用，初步探讨哺乳期乳腺NIS摄碘的信号传导网络，同时研究在不同碘水平时这些信号通路会发生怎样的变化，填补哺乳期乳腺摄碘信号通路研究的空白，为碘缺乏及碘过量危害发病机制提供科学依据，同时也为放射碘诊断和治疗乳腺癌提供有价值的参考资料。

本课题通过体外实验、动物实验和人群研究，探索了不同碘水平时哺乳期乳腺如何实现NIS摄碘的信号传导，通过基因沉默或抑制通路中关键因子，观察TSH-TSHR-cAMP-PKA信号通路、MEK-ERK信号通路和PI3K-Akt信号通路中相关因子的变化情况；并对哺乳期乳腺TSHR的表达进行了系统研究；在现场调查部分，系统地调查了不同水碘地区哺乳妇女和婴幼儿的碘营养状况，以及哺乳妇女甲状腺疾病的患病情况。得出主要结论如下：1.本研究通过人群调查发现哺乳妇女全血中TSH与NIS表达之间存在一定的关联，并通过体外实验和动物实验证明其关联性，即乳腺中TSH支配的经典通路TSH-TSHR-cAMP-PKA对NIS表达量有一定的调节作用，该信号转导通路为正向调节通路，TSH水平的增加能够提高乳腺的摄碘能力。2. E2能够上调哺乳期乳腺细胞MEK、ERK、NIS mRNA及蛋白的表达，表明E2与ERα 结合后，激活MEK，并通过ERK，上调NIS的表达，进而影响乳腺的摄碘能力，该信号转导通路为正向调节通路，E2水平的增加能够提高乳腺的摄碘能力。3.IGF-Ⅰ能够通过活化PI3K-AKT信号通路，下调哺乳期乳腺细胞NIS mRNA及蛋白的表达，该信号通路为抑制通路，IGF-1的增加能够降低乳腺的摄碘能力。但PI3K-Akt信号通路对乳腺组织NIS摄碘的抑制作用弱于动物碘摄入量本身的作用。4.小鼠哺乳期乳腺组织中存在TSHR表达，初步定位于细胞质和细胞膜， TSHR cDNA序列具备典型的G蛋白耦联受体结构，与甲状腺比较乳腺TSHR cDNA序列缺失一部分重要的与TSH结合的功能区(263-782bp)，此差异可能是乳腺对TSH刺激的结合能力削弱的原因之一。5.除了居住在不同碘水平地区对人群碘营养状况的影响外，适碘和高碘地区食用碘盐家庭的哺乳妇女发生碘营养过量的可能性较大；乳母乳汁碘含量越高，婴幼儿发生碘营养不足的可能性越小。6. 碘缺乏和碘过量均会对哺乳妇女甲状腺功能产生影响，碘缺乏时甲肿率提高，碘过量时甲状腺功能异常的总患病率增加，尤其是亚临床甲状腺功能减退明显增加。生活在碘过量地区、TPOAb阳性率高和Tg的高水平是影响甲状腺功能异常的危险因素。