G-CSF通过动员子宫内膜干细胞在改善薄型内膜容受性中的作用和机制

Thin endometrium is one of the main reasons of poor endometrial receptivity and failed outcomes of patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). No effective managements of thin endometrium are available. Our previous research work had found that the proportion and activity of endometrial stem cells (EnSC) from thin endometrium were significantly lower than normal endometrium. A lack of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in thin endometrium was observed in endometrial niche. So the scientific question of this project is, whether G-CSF from endometrial niche can modulate self-renewal and differentiation of EnSC, mobilize EnSC and therefore, improve endometrial receptivity. This study first try to investigate the regulating effect of G-CSF from normal or thin endometrial niche on EnSC’s self-renewal and differentiation, as well as endometrial proliferation and remodeling. Using a mouse model of thin endometrium, this study will investigate whether G-CSF can mobilize EnSC and regulating endometrial tissue proliferation and remodeling to improve endometrial receptivity. The results of this study will verify our hypothesis that, G-CSF from endometrial niche can mobilize EnSC, and induce self-renewal and differentiation of EnSC, thus to improve endometrial receptivity. This study will confirm the feasibility of influencing endometrial niche to treat thin endometrium, and improve endometrial receptivity.

薄型内膜是导致体外受精-胚胎移植（IVF-ET）患者内膜容受性差、助孕失败的重要原因，尚无有效治疗方案。我们的前期工作发现薄型内膜中的内膜干细胞EnSC数量和活性明显降低，而其微环境中明显缺乏粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。因此，我们欲探究的科学问题是G-CSF是否可以通过影响干细胞的自我更新和定向分化，动员EnSC而改善薄型内膜容受性。本课题拟首先分析正常内膜和薄型内膜中G-CSF对EnSC自我更新和定向分化的影响和对内膜增生和重塑的调节；其次利用小鼠薄型内膜的模型探讨G-CSF是否通过动员EnSC而促进薄型内膜组织增生、重塑进而改善内膜容受性。本课题将证实我们提出的“子宫内膜微环境中的G-CSF可以动员EnSC，促使其自我更新和定向分化，进而改善内膜容受性”的假说，并明确干预内膜微环境治疗薄型内膜、增加内膜容受性的可行性。

如何克服薄型内膜而促进内膜增生，改善内膜的容受性，提高女性妊娠机会是我们需要迫切解决的问题。围绕薄型子宫内膜，我们拟针对薄型子宫内膜干细胞，探索促进干细胞增生和促进薄型子宫内膜增生的方法。在本研究中，首先我们发现正常子宫内膜间质细胞培养液可明显促进薄型子宫内膜干细胞的自我更新和增生能力。但是由于薄型子宫内膜和子宫内膜干细胞标本的获取极其困难，导致研究进展缓慢。因此，我们修正了研究假说和相应的研究内容。修正后的研究假说：骨髓间充质干细胞（BMSC）能够促进薄型子宫内膜（Thin ESC）患者的子宫内膜增生和蜕膜化。在此研究中，我们使用BMSC和Thin ESC共培养的模型，发现BMSC的共培养体系可以明显提高Thin ESC的增生能力和蜕膜化能力，减少纤维化的发生。研究结果有望对促进子宫内膜增生和改善薄型子宫内膜患者的妊娠结局提供新思路和新方案。.其次，我们在研究过程中发现多数薄型子宫内膜的发生是由于子宫内膜损伤后发生宫腔粘连（IUA）而导致的。准确地评估宫腔粘连的程度对于评价薄型子宫内膜患者的妊娠结局有关键作用。我们评估了不同的评分标准预测宫腔粘连的薄型子宫内膜患者妊娠结局的能力。结果发现IUA的五种分级方法均能预测IUA女性的活产率，其中Nasr评分标准可能是评估IUA女性活产率的更佳手段。本部分研究成果对薄型子宫内膜患者评估其妊娠结局有明确的提示作用。.子宫内膜的过度增生可能带来组织恶变、肿瘤发生的风险，因此针对子宫内膜肿瘤，我们进一步探索了干细胞在子宫内膜癌中的作用。研究结果发现肿瘤成球细胞具有明显增强的克隆形成、迁移、侵蚀、异体移植肿瘤形成能力和表达多种干细胞表面标记物，说明子宫内膜癌的成球细胞具有干细胞的相关特性。并且蛋白质组学的研究发现成球细胞中高表达缺氧诱导相关因子，这可能是子宫内膜癌进展的重要因素之一。本部分研究结果对于了解干细胞在过度增生的子宫内膜癌中的发生发展的作用，以及控制子宫内膜增生的方法提供了新思路。