亚型选择性ERRa小分子激动剂及其降糖活性研究

ERRa是抗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病药物开发的潜在新兴靶点，但其有效性和安全性尚需利用小分子调节剂进一步验证。尽管GSK、Novartis等国际制药企业投入大量精力试图开发小分子ERRa激动剂，但受ERRa配体结合域（LBD）狭小等因素影响，至今尚未见成功报导。本项目根据ERRa与其同源蛋白ERRg等LBD域的结构相似性，利用合理药物设计技术成功地设计了一类ERRa小分子激动剂，其中化合物DK3对ERRa的EC50 < 10 nM，而对其它核受体ERRb、ERRg、ERa和ERb等在较高浓度下不产生作用。据文献检索，这也是目前第一个选择性ERRa小分子激动剂。我们将对该类ERRa激动剂进行较为系统的构-效关系研究，并将研究其降糖作用和作用机制。本课题将为进一步研究ERRa的功能及其作为药物开发靶点的有效性等提供有力的小分子工具，并有可能为新型抗Ⅱ型糖尿病药物的开发提供重要的先导化合物。