重离子作用下神经免疫系统辐射损伤及相互作用分子机制研究

Space radiation is one of the most important barriers standing in the way of plans for interplanetary travel of human beings. Total body irradiation can cause immune system dysfunction, gastrointestinal injury, cardiovascular system changes, degradation of nervous system and increased incidence of cancers and so on. The current studies found that, the disorders of immune system was strictly regulated by central nervous system in spite of the inherent characteristics it had. Simulated space radiation generated from the HIRFL will be used for evaluating differences of radio-sensitivity in each area or brain as well as the mechanism of neural damage by using a rat model of local brain heavy ion irradiation. Further, no targeted damages in peripheral organs, especially the regulations between central nervous system and immune system will be investigated, particularly by the use of micro-heavy ion beams. This research will give us a better understanding and evaluation of the space radiation caused damage and benefits well prevention. Meanwhile, a theoretical basis for establishment of biomarker oriented early warning system will be given. Besides, this fundamental research could provide a new strategy for promoting the technology development both in protection of astronauts in the long-term space flight and in the heavy ion cancer therapy.

空间辐射是人类进入太空面临的最重要挑战之一。空间全身辐照对宇航员的影响包括：免疫系统损伤、胃肠以及心血管系统变化、神经系统退化、癌症发病率增高等。但现有研究发现，免疫系统的紊乱受到中枢神经系统的严格调控，却又有自身固有的特点。本项目利用重离子加速器HIRFL模拟空间重离子辐射，研究不同脑区重离子辐射敏感性差异及神经细胞辐射损伤的分子机制。在此基础上考察脑局部辐射神经损伤对外周器官的次级效应（旁效应），在细胞和整体动物两个层次上研究神经和免疫的相互作用，特别是利用微束技术，研究神经与免疫细胞相互作用的分子机制。这将有助于加深对空间辐射损伤的认识、评价和预防，可为空间辐射损伤生物标志预警体系提供理论依据，为推动载人航天的航天员健康保障技术和辐射防护以及肿瘤的重离子治疗技术的发展提供新策略。

本项目针对载人空间站等国家重大科技专项的需求，利用重离子加速器束流模拟空间重离子辐射，通过建立重离子辐射损伤的细胞和动物模型，研究重离子辐射对神经和免疫系统损伤的生物学效应，并进一步了解神经和免疫系统之间相互作用的途径和分子机制，为推动载人航天的航天员健康保障技术和辐射防护以及肿瘤的重离子治疗技术的临床应用提供理论基础和策略参考。研究成果包括：1）揭示了空间重离子脑辐射的损伤规律。系统地从时间剂量方面评价了脑重离子辐射损伤的长期效应，从整体、组织、细胞和分子层面证实不同脑区存在辐射敏感性差异。证实了低LET条件下海马区神经炎症发生最为显著，高LET条件下辐射神经损伤关键调控分子聚焦到PI3K-Akt信号通路和囊泡类信息传递，并证实Nrf2在海马体CA1区神经元中的高表达是CA1区细胞辐射抗性增高的重要原因； 2）发现神经免疫相互作用的新机制。提示重离子辐射引起的神经慢损伤是辐射保护的重要靶点，脑中慢性致炎环境导致的神经细胞损伤主要启动了细胞焦亡信号通路，而非经典细胞凋亡，该重要发现可为接下来利用有限的辐照资源开展更为靶向性的聚焦研究提供了基础； 3）证实了重离子辐射神经损伤的旁效应（或非靶效应）。重离子诱导神经元和神经胶质细胞出现显著增殖抑制效应的非靶效应，其可能的作用靶点为磷酸化Akt水平的降低及核转运的抑制，该过程可能受表观遗传相关小RNA分子的调控，产生神经胶质细胞炎性活化，进一步诱导神经元的功能障碍，提出辐射诱导神经慢损伤的可能作用机制； 4）针对重离子辐照终端的需求，设计研制了微流控芯片细胞培养以及动物样本的辐照装置平台。基于本项目核心关键技术，研制了用于空间飞行搭载的载荷仪器，并利用载人航天工程的天舟1号飞行任务验证了空间环境致神经慢损伤的新假说，实验取得圆满成功。项目合计完成研究论文26篇，其中SCI论文17篇，获得国家发明专利6项，申请国家发明专利1项。